非アルコール性脂肪肝疾患と肝レチノイドシグナルの関連性の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26860498
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 白上 洋平 岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50632816)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: レチノイド / 脂肪肝

研究実績の概要

レチノイドX受容体（RXR）シグナルをdominant negativeに阻害する蛋白（リン酸化RXRα）を発現するトランスジェニックマウス（dnRXRマウス）の表現型解析では、対照群（リン酸化蛋白非発現群）との比較において、短期間（離乳後４週間）の観察では当初予想されていた肥満傾向や糖代謝異常、脂肪肝形成はみられなかった。そこで、薬剤および高脂肪食誘発性の肥満モデルを作製し比較検討した。
グルタミン酸ナトリウム誘発性肥満モデルにおいて、インスリン負荷試験および肝組織所見に有意な差は認めなかったが、グルコース負荷試験の結果からdnRXRマウスにおいて耐糖能が低下している傾向がみられた。また、高脂肪食負荷モデルではdnRXRマウスにおいて有意な耐糖能異常がみられた。さらに、両モデルにおいて肝酵素の有意な上昇も認められ、このマウスは肥満を誘発する刺激により耐糖能異常および脂肪肝炎を呈する可能性が示唆された。
同時に行っているレチノイン酸受容体（RAR）シグナルをdominant negativeに阻害する蛋白を発現するトランスジェニックマウス（dnRARマウス）の解析では、比較的早期からの脂肪肝形成を認めたが、耐糖能異常はみられなかった。現在、長期間の観察および肥満誘発モデルの解析をすすめている。
これまでの研究結果より、肝レチノイドシグナルのうち糖代謝においてはRXRシグナルが、脂肪肝形成に関してはRARシグナルが重要な役割を担っていることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Preventive effects of astaxanthin on diethylnitrosamine-induced liver tumorigenesis in C57/BL/KsJ-db/db obese mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohno T, Shimizu M, Shirakami Y, Miyazaki T, Ideta T, Kochi T, Kubota M, Sakai H, Tanaka T, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 46 ページ: E201-9
  • DOI: doi: 10.1111/hepr.12550.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Metabolome Analyses Uncovered a Novel Inhibitory Effect of Acyclic Retinoid on Aberrant Lipogenesis in a Mouse Diethylnitrosamine-Induced Hepatic Tumorigenesis Model (2016)
  • 著者名/発表者名: Qin XY, Tatsukawa H, Hitomi K, Shirakami Y, Ishibashi N, Shimizu M, Moriwaki H, Kojima S
  • 雑誌名: Cancer Prev Res 巻: 9 ページ: 205-14
  • DOI: doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-15-0326.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sodium alginate prevents progression of non-alcoholic steatohepatitis and liver carcinogenesis in obese and diabetic mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Shirakami Y, Kubota M, Ideta T, Kochi T, Sakai H, Tanaka T, Moriwaki H, Shimizu M
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: doi: 10.18632/oncotarget.7249.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cimetidine and Clobenpropit Attenuate Inflammation-Associated Colorectal Carcinogenesis in Male ICR Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Kochi T, Shirakami Y, Mori T, Kurata A, Watanabe N, Moriwaki H, Shimizu M
  • 雑誌名: Cancers 巻: 8 ページ: E25
  • DOI: doi: 10.3390/cancers8020025.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pentoxifylline prevents nonalcoholic steatohepatitis-related liver pre-neoplasms by inhibiting hepatic inflammation and lipogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirakami Y, Shimizu M, Kubota M, Ohno T, Kochi T, Nakamura N, Sumi T, Tanaka T, Moriwaki H, Seishima M
  • 雑誌名: Eur J Cancer Prev 巻: 25 ページ: 206-15
  • DOI: doi: 10.1097/CEJ.0000000000000172.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemoprevention of obesity-related liver carcinogenesis by using pharmaceutical and nutraceutical agents. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakai H, Shirakami Y, Shimizu M
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 22 ページ: 394-406
  • DOI: doi: 10.3748/wjg.v22.i1.394.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metformin suppresses diethylnitrosamine-induced liver tumorigenesis in obese and diabetic C57BL/KsJ-+Leprdb/+Leprdb mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohno T, Shimizu M, Shirakami Y, Baba A, Kochi T, Kubota M, Tsurumi H, Tanaka T, Moriwaki H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0124081
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0124081.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Utility of Apc-mutant rats with a colitis-associated colon carcinogenesis model for chemoprevention studies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kochi T, Shimizu M, Shirakami Y, Yoshimi K, Kuramoto T, Tanaka T, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Eur J Cancer Prev 巻: 24 ページ: 180-187
  • DOI: doi: 10.1097/CEJ.0000000000000063.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor in non-Hodgkin lymphoma model mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura N, Hara T, Shimizu M, Mabuchi R, Nagano J, Ohno T, Kochi T, Kubota M, Shirakami Y, Goto N, Ito H, Saito K, Tanaka T, Moriwaki H, Tsurumi H.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 102 ページ: 327-334
  • DOI: doi: 10.1007/s12185-015-1835-8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemopreventative potential of green tea catechins in hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Shirakami Y, Sakai H, Kubota M, Kochi T, Ideta T, Miyazaki T, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 16 ページ: 6124-6139
  • DOI: doi: 10.3390/ijms16036124.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retinoid roles in blocking hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shirakami Y，Sakai H, Shimizu M.
  • 雑誌名: Hepatobilliary Surg Nutr 巻: 4 ページ: 222-228
  • DOI: doi: 10.3978/j.issn.2304-3881.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 新規肝線維化マーカー「Mac-2 binding protein 糖鎖修飾異性体（M2BPGi）」のＣ型肝炎に対するペグインターフェロン・リバビリン併用療法による変化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石田秀和，末次 淳，中村真大，田内里奈，中山純里，片野由里子，古田伸行，白上洋平，伊藤弘康，清島 満．
  • 雑誌名: 臨床病理 巻: 63 ページ: 901-906
• [雑誌論文] The Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Teneligliptin Attenuates Hepatic Lipogenesis via AMPK Activation in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Model Mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Ideta T, Shirakami Y, Miyazaki T, Kochi T, Sakai H, Moriwaki H, Shimizu M
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 16 ページ: 29207-18
  • DOI: doi: 10.3390/ijms161226156.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎モデルにおいてDPP4阻害薬テネグリプチンは肝脂肪化を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平、岩佐将充、伊藤弘康、清島 満
  • 学会等名: 第62回日本臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2015-11-20 – 2015-11-20
• [学会発表] Effects of a synthetic retinoid on hepatitis B virus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shirakami Y, Maruta A, Obara K, Ideta T, Miyazaki T, Sakai H, Shimizu M, Seishima M.
  • 学会等名: The 3rd International Conference on Retinoids
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2015-10-21 – 2015-10-21
  • 国際学会
• [学会発表] The role of the phosphorylated RXR-alpha on diethylnitrosamine-induced liver tumorigenesis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakai H, Yamada Y, Shirakami Y, Hara A, Shimizu M.
  • 学会等名: The 3rd International Conference on Retinoids
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2015-10-21 – 2015-10-21
  • 国際学会
• [学会発表] “Effect of FXR agonist Nelumal A on colitis and colorectal carcinogenesis in mice.” (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuneyuki Miyazaki, Noritaka Ozawa, Takahiro Kochi, Naoki Watanabe, Hiroyasu Sakai, Yohei Shirakami, Takuji Tanaka, Masahito Shimizu, Hisataka Moriwaki
  • 学会等名: The 3rd International Conference on Retinoids
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2015-10-21 – 2015-10-21
  • 国際学会
• [学会発表] 大腸発癌モデルにおける選択的EP4受容体拮抗薬RQ-00015986の作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平、出田貴康、宮崎恒起、河内隆宏、境 浩康、清水雅仁、清島 満
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-10 – 2015-10-10
• [学会発表] 新規芳香族変異源物質5-amino-6-hydroxy-8H-benzo[6,7]azepino[5,4,3-de]quinolin-7-one (ABAQ)の大腸発癌実験における有用性について (2015)
  • 著者名/発表者名: 河内隆宏、白上洋平、清水雅仁
  • 学会等名: JDDW 2015（第57回日本消化器病学会大会）
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-09 – 2015-10-09
• [学会発表] Prevention of lifestyle disease-related gastroenterological carcinogenesis through regulation of oxidative stress. (English Session (2015)
  • 著者名/発表者名: Kochi T, Shirakami Y, Shimizu M.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-09 – 2015-10-09
• [学会発表] DPP4阻害薬テネリグリプチンのNAFLDモデルマウスにおける効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 出田貴康 白上洋平 宮崎恒起 河内隆宏 境 浩康 清水雅仁
  • 学会等名: JDDW 2015（第19回日本肝臓学会大会）
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-08
• [学会発表] The role of the phosphorylated RXR-alpha on diethylnitrosamine-induced liver tumorigenesis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakai H, Yamada Y, Shirakami Y, Hara A, and Shimizu M.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-08
• [学会発表] 非環式レチノイドによる抗HBV作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平 清水雅仁
  • 学会等名: 日本医療研究開発機構（肝炎等克服実用化研究事業）合同班会議
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-11 – 2015-07-11
• [学会発表] ラット大腸発癌モデルにおけるペントキシフィリンの発癌抑制効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平、出田貴康、宮崎恒起、河内隆宏、境 浩康、清水雅仁、清島 満
  • 学会等名: がん予防学術大会2015（第22回日本がん予防学会総会）
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 2015-06-06 – 2015-06-06
• [学会発表] 肥満関連肝発癌におけるアスタキサンチンの抑制効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 出田貴康、大野智彦、宮崎恒起、河内隆宏、白上洋平、清水雅仁
  • 学会等名: がん予防学術大会2015（第22回日本がん予防学会総会）
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 2015-06-06 – 2015-06-06
• [学会発表] NAFLDモデルマウスにおけるDPP4阻害薬テネリグリプチンの影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 出田貴康、白上洋平、宮崎恒起、河内隆宏、境 浩康、清水雅仁
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-21
• [学会発表] NAFLD/NASHモデルマウスにおいてDPP4阻害薬テネリグリプチンは肝脂肪化を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 出田貴康、白上洋平、宮崎恒起、河内隆宏、境 浩康、清水雅仁
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-04-25 – 2015-04-25
• [学会発表] アスタキサンチンによる肥満関連肝・大腸発癌の抑制効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河内隆宏、白上洋平、出田貴康、宮崎恒起、清水雅仁
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-04-24 – 2015-04-24
• [学会発表] ラット大腸発癌モデルにおける選択的EP4受容体拮抗薬の作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平、中西孝之、河内隆宏、出田貴康、宮崎恒起、清水雅仁、清島 満
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-04-24 – 2015-04-24
• [学会発表] 酸化ストレスの制御を介した生活習慣病関連消化器発癌の抑制 (2015)
  • 著者名/発表者名: 清水雅仁 河内隆宏 白上洋平
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-23
• [学会発表] Preventive effect of a prostaglandin E receptor EP4 antagonist on rat colon tumorigenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shirakami Y, Sakai H, Kochi T, Ideta T, Miyazaki T, Shimizu M, Seishima M.
  • 学会等名: 106th American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2015-04-21 – 2015-04-21
  • 国際学会
• [学会発表] Preventive effects of branched-chain amino acid supplementation on the spontaneous development of hepatic preneoplastic lesions in C57BL/KsJ-db/db obese mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ideta T, Terakura D, Shimizu M, Miyazaki T, Kochi T, Sakai H, Shirakami Y, Tanaka T, Moriwaki H.
  • 学会等名: 106th American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2015-04-21 – 2015-04-21
  • 国際学会
• [学会発表] The role of the phosphorylated RXR-alpha on cellular proliferation and liver tumorigenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakai H, Shirakami Y, Shimizu M, and Moriwaki H.
  • 学会等名: 106th American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2015-04-20 – 2015-04-20
  • 国際学会
• [図書] 臨床検査ガイド2015年改訂版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平，清水雅仁．
  • 総ページ数: 1154
  • 出版者: 文光堂