食道腺がんのアディポサイトカイン応答におけるmiR-221/222の機能の解明

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26860527
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 松崎 潤太郎 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (60464864)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 食道腺がん / マイクロRNA / 肥満

研究実績の概要

胆汁酸曝露および中心性肥満は食道腺がんの発生における主要因のひとつである。我々は食道腺がんのヒト切除標本において、腫瘍促進性のmicroRNAであるmiR-221/222がバレット食道部に比して食道腺がん部で有意に上昇することを報告した (Gastroenterology 145:1300, 2013)。一方、アディポネクチンは中心性肥満の悪化に伴って血中濃度が低下し、また抗腫瘍効果を有するアディポサイトカインとして期待されている。そこでアディポネクチン刺激がmiR-221/222高発現性食道腺がん細胞に与える影響を検討した。
食道上皮細胞においてmiR-221/222の強発現および発現抑制操作を加え、p27Kip1の蛋白量がmiR-221/222に依存していることを確認した。さらにp27Kip1の変化が、バレット食道の形成過程で重要な転写因子であるCDX2の蛋白量にも影響することを発見した。一方、細胞株に胆汁酸を曝露するとmiR-221/222の発現量が増加した。このことにより、胆汁酸の食道上皮への曝露が、miR-221/222の発現上昇を経てp27Kip1およびCDX2の蛋白量を減少させることで、腫瘍促進的な役割を担っていることを明らかにした。またmiR-221/222強制発現細胞および胆汁酸受容体アゴニスト曝露によってAdipoR1の発現量が減少した。一方、アディポネクチン刺激下での細胞増殖能は、miR-221/222強制発現においても抑制されることから、アディポネクチンはAdipoR2を介した腫瘍細胞増殖抑制作用を有しているものと考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

アディポネクチンおよびアディポネクチン受容体作動薬による食道腺がん細胞に対する増殖抑制作用とその機序の検討は、一部当初の仮説とは異なる結果が得られているものの、順調に進展している。

今後の研究の推進方策

in vitroでの機序の詳細解明に向けた検討を進めるとともに、食道腺がんモデルマウスを用いたin vivo評価系の構築を予定している。

次年度使用額が生じた理由

ほぼ予定通り全額使用したが、1万円未満の余剰金が生じたため次年度に繰り越した。

次年度使用額の使用計画

次年度に消耗品費として計上を予定している。

研究成果

• [雑誌論文] Nordihydroguaiaretic Acid Disrupts the Antioxidant Ability of Helicobacter pylori through the Repression of SodB Activity In Vitro (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa H, Mori H, Matsuzaki J, Masaoka T, Hirayama T, Nagasawa H, Sakakibara Y, Suematsu M, Suzuki H
  • 雑誌名: BioMed Res Int 巻: 2015 ページ: 734548
  • DOI: 10.1111/jgh.12771
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Greater loss of productivity among Japanese workers with gastro-esophageal reflux disease (GERD) symptoms that persist vs resolve on medical therapy (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Matsuzaki J, Masaoka T, Inadomi JM
  • 雑誌名: Neurogastroenterol Motil 巻: 26 ページ: 764-71
  • DOI: 10.1111/nmo.12319
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNAs in Barrett’s esophagus: Future prospects (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki J, Suzuki H
  • 雑誌名: Front Genet 巻: 5 ページ: 69
  • DOI: 10.3389/fgene.2014.00069
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mucosal expression of aquaporin-4 in the stomach of histamine type 2 receptor knockout mice and Helicobacter pylori-infected mice (2014)
  • 著者名/発表者名: 3.Fukuhara S, Matsuzaki J, Tsugawa H, Masaoka T, Miyoshi S, Mori H, Fukushima Y, Yasui M, Kanai T, Suzuki H
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 29 ページ: S4:53-59
  • DOI: 10.1111/jgh.12771
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomised clinical trial: rikkunshito in the treatment of functional dyspepsia – a multi-centre, double-blind, randomised, placebo-controlled study (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Matsuzaki J, Fukushima Y, Suzaki F, Kasugai K, Nishizawa T, Naito Y, Hayakawa T, Kamiya T, Andoh T, Yoshida H, Tokura Y, Nagata H, Kobayakawa M, Mori M, Kato K, Hosoda H, Takebayashi T, Miura S, Uemura N, Joh T, Hibi T, Tack J
  • 雑誌名: Neurogastroenterol Motil 巻: 26 ページ: 950-961
  • DOI: 10.1111/nmo.12348
  • 査読あり
• [雑誌論文] Propofol versus traditional sedative agents for endoscopic submucosal dissection (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa T, Suzuki H, Matsuzaki J, Kanai T, Yahagi N
  • 雑誌名: Dig Endosc 巻: 26 ページ: 701-706
  • DOI: 10.1111/den.12342
  • 査読あり
• [学会発表] Metronidazole-resistant H. pylori is more prevalent in patients with dyspepsia (2015)
  • 著者名/発表者名: Juntaro Matsuzaki
  • 学会等名: Asian Neurogastroenterology and Motility Association (ANMA) 2015
  • 発表場所: インド, デリー
  • 年月日: 2015-02-08
• [学会発表] 食道への胆汁酸曝露によるmiR-221/222亢進を介した食道腺がん進展機序におけるアディポネクチンの関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松崎潤太郎
  • 学会等名: JDDW 2014
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-10-24
• [学会発表] Adiponectin ameliorates FXR-dependent oncogenic signaling in esophageal adenocarcinoma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Juntaro Matsuzaki
  • 学会等名: Falk Symposium 194
  • 発表場所: ドイツ, フライブルク
  • 年月日: 2014-10-08 – 2014-10-09