ADAM10による腸管腫瘍形成機構の解明

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26860528
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 股野 麻未 慶應義塾大学, 医学部, 研究員 (20439889)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 下部消化管学

研究実績の概要

ADAM10 Conditional knockout(Adam10fl/fl/ MX1-Cre+)マウスで、骨髄・脾臓中の造血幹細胞および骨髄系細胞の顕著な増加が観察された(Yoda M et al. Blood 2011)。また同研究において血球細胞のNotch標的分子の有意な減少を認め、この骨髄系細胞増加はNotchシグナル伝達抑制によるものと考えられた。我々はAdam10fl/fl/MX1-Cre+ knockoutマウスの観察において腸ポリープの出現を確認した。本研究では組織特異的なADAM10 knockoutを起こすマウスを作製し、分子生物学的および細胞生物学的解析によりADAM10 knockoutによるポリープ形成機序の解明を行う。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現在までの研究は計画通り進んでいる．
ADAM10 flマウスとVillin-CreERならびにMx1Creマウスとの交配によりコンディショナルアウトマウスの作製を行った．腸管特異的なADAM10ノックアウトマウスは杯細胞の数の上昇と幹細胞の低下を認めた．本形質はMX1-Cre+ knockoutマウスでは認められなかった．一方，MX1-Cre+ knockoutマウスでは血管内皮細胞マーカーであるCD31を発現するポリープ形成を認めた．現在本ポリープの細胞生物学的な解析を行っている．

今後の研究の推進方策

Villin-CreERとMx1CreマウスのCre発現形質の変化に注目して研究を進展させていく．CD31発現を認める腸管ポリープは臨床的に稀であり，疾患モデルとしての可能性を病理学教室とともに模索していきたい．

研究成果

• [雑誌論文] Modelling colorectal cancer using CRISPR-Cas9-mediated engineering of human intestinal organoids (2015)
  • 著者名/発表者名: Matano M,Date S, Shimokawa M, Takano A, Fujii M, Ohta Y, Watanabe T, Kanai T, Sato T.
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 21(3) ページ: 256-62
  • DOI: 10.1038/nm.3802. Epub 2015 Feb 23.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-talk between RORγt+ innate lymphoid cells and intestinal macrophages induces mucosal IL-22 production in Crohn's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizuno S, Mikami Y, Kamada N, Handa T, Hayashi A, Sato T, Matsuoka K, Matano M, Ohta Y, Sugita A, Koganei K, Sahara R, Takazoe M, Hisamatsu T, Kanai T.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis. 巻: 20(8) ページ: 1426-34
  • DOI: 10.1097/MIB.0000000000000105.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical and functional characterization of transiently expressed in neural precursor (TENP) protein in emu egg white. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maehashi K, Ueda M, Matano M, Takeuchi J, Uchino M, Kashiwagi Y, Watanabe T.
  • 雑誌名: J Agric Food Chem. 巻: 62(22) ページ: 5156-62
  • DOI: 10.1021/jf5008117
  • 査読あり
• [学会発表] The Self-renewing Mechanism of Intestinal Stem Cell: Niche and Cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Sato, Yuki Ohta, Ai Takano, Shoichi Date, Mamiko Matano, Mariko Shimokawa.
  • 学会等名: 7th Annual Meeting of the Japanese Society of Developmental Biologists and Asia Pacific Developmental Biology Network
  • 発表場所: WINC愛知（名古屋）
  • 年月日: 2014-05-28