| 研究課題/領域番号 |
26860546
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
鮎澤 信宏 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (50459517)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | Rac1 / ミネラロコルチコイド受容体 / 心不全 |
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| 研究実績の概要 |
ミネラロコルチコイド受容体（MR）は心血管疾患・腎疾患に深く関与するが、その活性化にはリガンド以外の因子が関わることが明らかとなりつつある。我々は低分子G蛋白Rac1が腎臓におけるMRの新規活性化因子として働くことを示してきたが、本研究ではこのRac1-MR経路が心不全においても重要な役割を果たすことを示し、さらにそのメカニズムの解析に取り組み成果の報告を行ってきた。
これまでにマウス圧負荷性心不全モデルにおいてRac1阻害薬やMR拮抗薬、さらに心筋特異的Rac1遺伝子欠損による介入実験を行い、Rac1-MR経路がNox4を介した酸化ストレス亢進を起こし、心機能低下に寄与することを示した。（Nobuhiro Ayuzawa, et al. Rac1-Mediated Activation of Mineralocorticoid Receptor in Pressure Overload-Induced Cardiac Injury.Hypertension. 2016 Jan;67:99-106.）
さらに、本経路の詳細について初代培養ラット心筋細胞において解析中であり、これまでに圧負荷性心不全において増加する液性因子がRac1-MR経路の活性化を介したNox4遺伝子の導入に関わる可能性を見出した。現在さらにその詳細なメカニズムについてin vitroでの解明を目指している。
また、研究の発展として、さらに他臓器におけるRac1経路の解析にも着手している。現在までに、遠位尿細管特異的なRac1遺伝子欠損マウスの産仔が得られており、MRの最も古典的作用部位である同部においてRac1の果たす役割につき詳細な検討を行う予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまでにマウス圧負荷性心不全におけるin vivoの実験系は概ね計画通りに遂行でき、成果を論文投稿した。
昨年度は、前年度までに確立した初代培養ラット心筋細胞によるin vitroの実験系を用いて、心不全時に増加する液性因子がRac1-MR系を介してNox4遺伝子制御に関わる可能性が見出され、さらに解析が進行中である。
また、臓器特異的遺伝子欠損技術の利点を生かし、他臓器におけるRac1-MR経路の解明のため、さらに遠位尿細管特異的Rac1遺伝子欠損マウスの作成、解析に取り組んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
初代培養ラット心筋細胞を用いて、Rac1-MR経路の活性化因子の検索、およびNox4遺伝子制御を含めたRac1-MR経路に依る障害形成メカニズムにつき、in vitroでの詳細な検討をさらに進める予定である。
また、すでに産仔が得られている遠位尿細管特異的Rac1遺伝子欠損マウスの解析に着手しており、心筋以外におけるRac1-MR経路の制御や下流経路についても、心筋における経路との対比も含め発展的に研究を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
今年度後半の消耗品の調達において当初の予定より入手費用が節約されたため。
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| 次年度使用額の使用計画 |
今年度の研究の進展状況から、次年度は培養心筋細胞を用いた実験系等にかかる消耗品の費用が増加することが予測されるため、これらの購入に充てる予定である。
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