| 研究実績の概要 |
ドキソルビシン(DOX)は、がん化学療法に広く用いられる抗がん剤であるが、致死性の心不全等の重篤な副作用が知られている。がん化学療法で十分な効果を得るためには、抗がん作用と同時に、副作用の軽減・管理が重要となる。DOXの心毒性メカニズムとしては、DNAポリメラーゼやRNAポリメラーゼの阻害、フリーラジカルによる細胞障害、ミトコンドリア傷害などが知られている。特に、心臓は他の臓器に比べてエネルギー需要が高く、多くのミトコンドリアを有するため、ミトコンドリア障害による影響を大きく受けやすい臓器である。
本研究では、DOX心筋症マウスに対するミトコンドリア保護作用を有する物質(アドレノメデュリン; AM)の投与を行い、治療効果を検討した。
AM投与によって、DOX心筋症マウスの生存率の改善、臓器障害マーカー(血中LDH, CK)の軽減、心臓組織障害の軽減(H&E染色)、心線維化の軽減(シリウスレッド染色)、心臓の細胞死の軽減(TUNEL染色)が認められ、DOX心筋症に対するAMの治療効果が示された。また、DOX心筋症マウスでは、透過型電子顕微鏡によって心筋ミトコンドリアの空胞化等の構造異常を認めたが、AM投与によって改善された。DOX投与によって誘発されたミトコンドリア制御因子PGC-1の遺伝子発現の変動は、AM投与によって抑制された。
これらのことから、AMはドキソルビシン心筋症に対して、臓器障害軽減や細胞死抑制、ミトコンドリア制御・保護といった作用を介して、治療効果が期待できることが示された。また、本研究によって、心臓ミトコンドリアの保護が、薬剤誘導性心不全の治療に有用であることが示唆された。
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