心疾患におけるnon-coding RNAの機能解析

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26860556
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 桑原 康秀 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60632099)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 心肥大 / 心不全 / 非コードRNA

研究実績の概要

心不全は高血圧等を基礎疾患とし、末梢に必要な血液を送り出すことが不可能となった臨床症候群である。本研究は、タンパク質をコードしないRNA（non-coding RNA) に着目し、心不全発症の分子生物学的機構の解明を行う研究であった。
肥満や２型糖尿病は心肥大や心不全発症を増加させるが、本研究では心筋細胞特異的なnon-coding RNA欠損マウスを用いて、non-coding RNAの一種であるmiR-451が、肥満や2型糖尿病によって引き起こされる心肥大の増悪因子であることを解明した。具体的には、マウスに高脂肪食を20週間投与し、肥満と２型糖尿病を誘導したところ、心臓において、普通食を摂食させたマウスと比較し、miR-451が有意に上昇することを見いだした。心筋細胞特異的miR-451欠損マウスでは、高脂肪食によって誘導される心肥大と心収縮予備能の低下は、コントロールマウスと比較し、有意に改善していた。これらの結果はCirculation Researchに報告させていただいた（Kuwabara Y, et al. Circ. Res. 2015:116:279-88）。
また、心不全によって誘導される長鎖non-coding RNAの機能解析も並行して行った。着目した一つの長鎖non-coding RNAは、心肥大で有意に上昇し、マウスの新生仔心筋細胞に過剰発現することにより、心筋細胞肥大が誘導された。また、このlincRNAは心臓と骨格筋に特異的に発現していたため、今後、心臓と骨格筋における働きを解明して行く予定である。

研究成果

• [国際共同研究] King's College London(United Kingdom)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: King's College London
• [雑誌論文] MicroRNA-451 Exacerbates Lipotoxicity in Cardiac Myocytes and High-Fat Diet-Induced Cardiac Hypertrophy in Mice through Suppression of the LKB1/AMPK Pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Watanabe S, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Nakao T, Nishino T, Otsu K, Kita T, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 116 ページ: 79-88
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.304707.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression Patterns of miRNA-423-5p in the Serum and Pericardial Fluid in Patients Undergoing Cardiac Surgery. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Usami S, Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Hakuno D, Nakashima Y, Nishiga M, Izuhara M, Nakao T, Nishino T, Ide Y, Nakazeki F, Wang J, Ueyama K, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 ページ: e0142904
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0142904. eCollection 2015.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNAs and High-Density Lipoprotein Cholesterol Metabolism. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Kimura T.
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 56 ページ: 365-71
  • DOI: 10.1536/ihj.15-019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-density lipoprotein cholesterol levels and cardiovascular outcomes in Japanese patients after percutaneous coronary intervention: A report from the CREDO-Kyoto registry cohort-2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Izuhara M, Ono K, Shiomi H, Morimoto T, Furukawa Y, Nakagawa Y, Shizuta S, Tada T, Tazaki J, Horie T, Kuwabara Y, Baba O, Nishino T, Kita T, Kimura T; CREDO-Kyoto PCI/CABG Registry Cohort-2 Investigators.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 242 ページ: 632-8
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.05.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-33a/b in Lipid Metabolism ― novel “thrifty” models. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Yokode M, Kita T, Kimura T.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 79 ページ: 278-84.
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-14-1252.
  • 査読あり
• [学会発表] LincRNAs Regulated by Pressure-overload Induce Hypertrophy in Neonatal Mouse Cardiac Myocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Nakao T, Nishino T, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Kita T, Kimura T, Ono K.
  • 学会等名: The 80th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: Sendai, Japan
  • 年月日: 2016-03-18 – 2016-03-20
  • 国際学会
• [学会発表] Long Intergenic Noncoding RNA and Myogenin Circuitry Promotes Myoblast Differentiation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuhide Kuwabara, Takahiro Horie, Shin Watanabe, Osamu Baba, Takeshi Kimura, Koh Ono.
  • 学会等名: Keystone Symposia, Noncoding RNAs in Health and Disease
  • 発表場所: Santa Fe, New Mexico, USA
  • 年月日: 2016-02-21 – 2016-02-24
  • 国際学会
• [学会発表] 虚血性心疾患の新規バイオマーカーとして、非コードRNAの可能性を探る (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑原康秀
  • 学会等名: 第１回 Cardiac Biomarker研究会
  • 発表場所: 神戸シェラトン&タワーズ 神戸 兵庫
  • 年月日: 2015-11-21
  • 招待講演
• [学会発表] マウス大動脈縮窄モデルにより増加するlincRNAはマウス心筋細胞において心肥大を誘導する (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑原康秀、堀江貴裕、馬場理、出原正康、宇佐美俊輔、西賀雅隆、西野共達、北徹、木村剛、尾野亘
  • 学会等名: 第19回 日本心不全学術集会 ワーックショップ(6)
  • 発表場所: グランフロント大阪 ナレッジキャピタル コングレコンベンションセンター 大阪
  • 年月日: 2015-10-22 – 2015-10-24
• [学会発表] MicroRNA-451 Aggravates Lipotoxic Cardiomyopathy through Suppression of the LKB1/AMP Pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuhide Kuwabara, Takahiro Horie, Osamu Baba, Toru Kita, Takeshi Kimura, Koh Ono.
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Sciences 2015
  • 発表場所: New Orleans, Louisiana, USA
  • 年月日: 2015-07-13 – 2015-07-16
  • 国際学会
• [学会発表] 肥大刺激によって誘導されるlincRNAの心臓と骨格筋における機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑原康秀、堀江貴裕、馬場理、出原正康、宇佐美俊輔、中尾哲史、西賀雅隆、西野共達、井手裕也、中関典子、小山智史、木村剛、尾野亘
  • 学会等名: 平成27年度 新学術領域班会議 生命素子による転写環境とエネルギー代謝のクロストーク制御「転写代謝システム」
  • 発表場所: 菊南温泉ユウベルホテル 熊本市 熊本
  • 年月日: 2015-06-14 – 2015-06-16
• [学会発表] MicroRNA-451 Induced by Palmitate Aggravates Diabetic Cardiomyopathy via Suppression of the LKB1/AMPK Signaling Pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuhide Kuwabara, Takahiro Horie, Osamu Baba, Masayasu Izuhara, Shunsuke Usami, Tetsushi Nakao, Masataka Nishiga, Tomohiro Nishino, Yuya Ide, Fumiko Nakazeki, Satoshi Koyama, Koji Hasegawa, Toru Kita, Takeshi Kimura, Koh Ono.
  • 学会等名: 20th Asian Pacific Society of Cardiology Congress
  • 発表場所: Abu Dhabi, UAE
  • 年月日: 2015-04-29 – 2015-05-02
  • 国際学会
• [学会発表] MicroRNA-451 is Involved in Diabetic Cardiomyopathy through LKB1/AMPK Pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Nakao T, Nishino T, Yuya Ide, Fumiko Nakazeki, Kimura T, Ono K.
  • 学会等名: The 79th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society,
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2015-04-24 – 2015-04-26
  • 国際学会
• [学会発表] microRNA-451はLKB1-AMPK経路を抑制することで、ラット心筋細胞において細胞障害を、生体においては高脂肪食誘導性心肥大を誘導する (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑原康秀、堀江貴裕、馬場理、出原正康、宇佐美俊輔、中尾哲史、西賀雅隆、西野共達、北徹、木村剛、尾野亘
  • 学会等名: 第52回 日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: みやこめっせ 京都
  • 年月日: 2015-04-10 – 2015-04-11
• [備考] 京都大学医学部附属病院 循環器内科 心血管疾患分子機構解明グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/