TGF-β1誘導性分子Hic-5を標的とした大動脈瘤の治療へ向けた基礎研究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26860588
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 雷 小峰 昭和大学, 医学部, 助教 (00595069)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 大動脈瘤

研究実績の概要

前年度の細胞レベルでの解析から、Hic-5欠損により細胞外マトリックス（コラーゲン、エラスチン等）、マトリックスメタロプロデアーゼ(MMP2)の発現量が抑制されることが明らかとなった。今年度はこのHic-5による遺伝子発現制御メカニズムに関して、分子生物学的解析を行った。
これまでの知見に基づき核での機能および細胞内シグナル経路を介したメカニズムの両方を想定に入れ実験を行った。Hic-5は直接核内へ移行し遺伝子発現を誘導することが報告されている。さらにHic-5は核内で遺伝子発現を誘導する際、転写co-activatorとしての機能を持つことが知られているため、本研究においてコラーゲン、エラスチン、MMP2などの遺伝子上流を持つluciferase reporter（deletion およびpoint mutants）を作製しHic-5への応答を検討した。Hic-5応答へのコンセンサス配列の同定にはさらなる検討が必要である。平行してHic-5がMKK4-JNK2やSMAD経路を介して間接的にこれらの遺伝子発現を制御する可能性について検討したところ、Hic-5がSMAD経路を介してこれらの遺伝子発現を制御するという予備的な結果が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Functional Heterogeneity of Nadph Oxidases in Atherosclerotic and Aneurysmal Diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kigawa Y, Miyazaki T, Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Miyazaki A.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 24(1) ページ: 1-13
  • DOI: doi: 10.5551/jat.33431.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The pathophysiological role of oxidized cholesterols in epicardial fat accumulation and cardiac dysfunction: a study in swine fed a high caloric diet with an inhibitor of intestinal cholesterol absorption, ezetimibe. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimabukuro M, Okawa C, Yamada H, Yanagi S, Uematsu E, Sugasawa N, Kurobe H, Hirata Y, Kim-Kaneyama JR, Lei XF, Takao S, Tanaka Y, Fukuda D, Yagi S, Soeki T, Kitagawa T, Masuzaki H, Sato M, Sata M.
  • 雑誌名: J Nutr Biochem. 巻: 35 ページ: 66-73
  • DOI: doi: 10.1016/j.jnutbio.2016.05.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calpain-6 confers atherogenicity to macrophages by dysregulating pre-mRNA splicing. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Tonami K, Hata S, Aiuchi T, Ohnishi K, Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Takeya M, Itabe H, Sorimachi H, Kurihara H, Miyazaki A.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 126(9) ページ: 3417-32
  • DOI: doi: 10.1172/JCI85880.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Roles of hydrogen peroxide inducible clone 5 in Pathogenesis of Thoracic Aortic Aneurysm in Marfan Syndrom (2016)
  • 著者名/発表者名: Xiao-Feng Lei, Joo-ri Kim-Kaneyama, Takuro Miyazaki, Akira Miyazaki
  • 学会等名: 19th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Sheraton Boston Hotel, Massachusetts, USA.
  • 年月日: 2016-10-30 – 2016-11-03
  • 国際学会
• [備考] 昭和大学医学部生化学講座
  • URL: http://www10.showa-u.ac.jp/~biochem/Biochem/Biochem_top.html