| 研究実績の概要 |
下肢虚血モデルマウスと血管内皮細胞を使用し、FAMPの虚血改善効果及びそのメカニズムについて検討した。下肢虚血の改善は高脂肪食を負荷しPBSで治療したマウスが最も悪かったが、FAMPの投与により、著明な虚血の改善を認めた。次に、治療後の筋肉組織の新生血管の評価を行い、FAMP群で新生血管が増加していることを確認した。歩行機能の解析では、虚血作成後1週間でFAMP群がControlと比較して歩行能が有意に改善していることを確認した。一方で、FAMP投与によるHDL機能（コレステロール引き抜き能、抗酸化能）の増強は認められなかった。また、FAMP群の末梢血液中におけるEPCの動員の増加も認められなかった。ヒト血管内皮細胞を使用した実験では、FAMPは内皮細胞におけるAkt, ERK, eNOSを活性化させ、内皮細胞の遊走能を促進した。PI3K/Aktの阻害薬であるLY294002はFAMPによるeNOSの活性化を阻害し、NO産生阻害薬であるL-NAMEはFAMPによる内皮細胞の遊走促進作用を阻害した。また、eNOSノックアウトマウスにはFAMPの下肢虚血改善効果は認められなかった。
以上の結果より、FAMPは高脂肪食マウスにおける下肢虚血からの回復を、PI3K/Aktを介したNO産生の経路により促進することが分かった。FAMP局所投与によるHDL機能の増強やEPC動員等の全身作用は認められず、局所でその効果を発揮しているものと考えられた。PETを使用したイメージングの結果からもFAMPが動脈のプラークに留まり作用を発揮することが分かっており、従来の治療とは全く異なり、生体で実際に動脈硬化が存在する部位に作用してアクティブな末梢動脈硬化疾患の治療ができる可能性を秘めている。本研究結果より、FAMPの投与は末梢動脈疾患における魅力的な治療戦略となり得ることが考えられた。
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