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気管支喘息患者の5-8%は、ステロイド吸入薬を中心とした従来の治療に抵抗性であり、その病態の解明と新たな治療戦略の確立が急務である。本研究者は、近年、喘息の病態に重要な役割を果たすことが明らかになった気道上皮細胞が、アレルゲン(house dust mite[HDM])刺激を受けた際に発現する遺伝子を網羅的に解析し、コルチゾルを不活性型のコルチゾンへと代謝する、11β- hydroxy- steroid dehydrogenase type 2(11β-HSD2)の発現が上昇することを見出した(未発表データ)。
そこで本研究では、気管支喘息モデルの気道上皮細胞における11β-HSD2の役割、およびヒト気道上皮細胞におけるHDM暴露による11β-HSD2発現機構の解明を目指したが、残念ながらその解明には至らなかった。
一方、本研究者は、HDM誘導性喘息モデルの解析過程で、atypical IkBの一つであるIkBNSを欠損したマウスが気道炎症の増強を示すにもかかわらず、気道過敏性はむしろ減弱することを見出した。次いで、骨髄キメラマウスを作成し、１）血球系細胞においてIkBNSを欠損したマウスでは、気道炎症および気道過敏性がともに増強する一方、２）非血球系細胞においてIkBNSを欠損したマウスでは、気道炎症は増強するものの気道過敏性は減弱することを示した。また、IkBNS欠損マウスの気管上皮細胞では、喘息の気道過敏性に関わる主要なムチンであるMuc5acの発現が減弱していることを示した。さらにクロマチン免疫沈降法を用いて、気道上皮細胞のIkBNSがMuc5acの遠位プロモーターに結合し、活性化させることを示した。
以上の結果から、本研究者は、気道上皮細胞に発現するIkBNSがMuc5ac産生に促進的に働き、気道過敏性の亢進に関与していることを見出した。この知見が、難治性喘息の新規治療戦略の確立に役立つものと期待される。
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