低酸素応答増強による腎エリスロポエチン産生細胞保護療法の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26860623
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 相馬 友和 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (20722531)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 低酸素応答 / 貧血 / 線維化

研究実績の概要

本研究において、エリスロポエチン（EPO）産生の主要制御系であるプロリン水酸化酵素（PHD)、低酸素誘導性因子（HIF)シグナルの介入による低酸素応答増強が腎EPO産生細胞の機能保護につながるかを複合遺伝子改変マウスを用いて検討した。昨年度までに作製したEPO-CreマウスおよびPHD1、PHD2、PHD3条件付き遺伝子欠失アリルを組み合わせたマウスモデルの検討を本年度も継続して行った。さらに慢性貧血マウスモデルを用いて腎疾患を誘導した際に、腎内の低酸素が増悪しており、その際に著明なミトコンドリア障害が生じていることも判明している。PHD阻害薬の投与の条件検討を行い、良好なEPO-Creマウスの組み替え誘導も見いだしえた。REP細胞の一部でPHDを欠失したモデルでは、一側尿管結紮に伴う腎線維化および炎症の増悪は認められなかった。これらの結果より、PHD阻害により腎EPO産生細胞が障害腎においてもEPOを産生しつづけること、腎線維化への悪影響は、本モデルでは限られていることがわかった。しかしながら、PHDの組み替えが生じた細胞数が腎内細胞のごく一部であり、組み替えが腎EPO産生細胞全体に生じた場合の腎線維化への影響は今後検討が必要であると考えられた。

研究成果

• [国際共同研究] University of Connecticut Health Centre(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Connecticut Health Centre
• [国際共同研究] Northwestern University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Northwestern University
• [雑誌論文] Transcription factor Nrf2 hyperactivation in early-phase renal ischemia-reperfusion injury prevents tubular damage progression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nezu M, Souma T, Yu L, Suzuki T, Saigusa D, Ito S, Suzuki N, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 91 ページ: 387
  • DOI: doi: 10.1016/j.kint.2016.08.023.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Novel Method for Anti-HLA Antibody Detection Using Personalized Peptide Arrays. (2016)
  • 著者名/発表者名: Liu P, Souma T, Wei AZ, Xie X, Luo X, Jin J.
  • 雑誌名: Transplant Direct. 巻: 2 ページ: e109
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Erythropoietin Synthesis in Renal Myofibroblasts Is Restored by Activation of Hypoxia Signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Souma T, Nezu M, Nakano D, Yamazaki S, Hirano I, Sekine H, Dan T, Takeda K, Fong GH, Nishiyama A, Ito S, Miyata T, Yamamoto M, Suzuki N.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 27 ページ: 428
  • DOI: doi: 10.1681/ASN.2014121184.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Angiopoietin receptor TEK mutations underlie primary congenital glaucoma with variable expressivity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Souma T, Tompson SW, Thomson BR, Siggs OM, Kizhatil K, John S, Wiggs JL, Pasutto F, Craig JE, Jin J, Quaggin SE, Young TL.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 126 ページ: 2575
  • DOI: doi: 10.1172/JCI85830.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nrf2 DEFICIENCY ALLEVIATES PERINATAL COMPLICATIONS IN PREGNANCY-ASSOCIATED HYPERTENSION MICE VIA ENHANCING PLACENTAL ANGIOGENESIS. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nezu M, Souma T, Yu L, Sekine H, Moriguchi T, Takahashi N, Ito S, Suzuki N, Yamamoto M.
  • 雑誌名: J Hypertens 巻: 34 ページ: e59
  • 査読あり
• [学会発表] アンジオポエチン受容体TEKの機能欠失変異は発達緑内障の原因である。 (2016)
  • 著者名/発表者名: 相馬友和、Stuart Topmson、Benjamin Thomson、Terri Youna、Susan Quaggin
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 仙台市（仙台国際センター）
  • 年月日: 2016-09-26 – 2016-09-26
  • 国際学会