研究課題
慢性腎臓病(CKD)患者の身体能力は発症初期から低下する。申請者らはCKDにおける骨格筋退行性変化である”腎筋連関”に着目し、これまでに軽度CKDモデルである5/6腎摘マウスにおいて、骨格筋ミトコンドリア減少(マイトペニア)を伴う持久力低下が骨格筋量減少および筋力低下に先行することを見出した。前年度までの検討にて、グレリンは5/6腎摘マウスの筋量と筋力のみならず、PGC-1α遺伝子発現とミトコンドリアを増加し、持久力を改善することを見出した。さらにグレリンはPGC-1αを介してC2C12のミトコンドリア量と酸素消費量を増加した。一方、代表的な筋肉増強因子であるIGF-1投与では筋量と筋力を改善したが、ミトコンドリアを増加せず、持久力回復は不十分であったミトコンドリア制御機構として、PGC-1α遺伝子プロモーター領域のメチル化が注目されている。そこで、代表的なメチル化部位である、転写開始点から260塩基上流のシトシン(C-260)メチル化を、methylation specific PCR (MSP)法と、Bisulfite genomic sequence (BGS)法によって評価した。その結果、マウス骨格筋C-260メチル化率は5/6腎摘で増加し，グレリンにて回復した。さらに、培養骨格筋細胞における検討で，CKDで早期から上昇する代表的な炎症性サイトカインであるTNF-αにてC-260メチル化率は上昇し，グレリンにて減少した。PGC-1α発現とミトコンドリア量はメチル化率を反映した変化を示した。グレリンは筋肉量とミトコンドリア量をともに増加させ、5/6腎摘マウスの筋力と持久力を効率よく改善することを見出した。マイトペニアが特徴となるCKDにおいて、グレリン投与は骨格筋量とミトコンドリアをともに増やすことで、身体能力を効率よく改善すると考えられた。
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Endocrinology
巻: 156 ページ: 3638-3648
10.1210/en.2015-1353
