細胞内分解システムの活性化によるレビー小体病の治療戦略

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26860655
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 三木 康生 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30709142)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: レビー小体病 / α-シヌクレイン / オートファジー / トレハロース / Beclin1

研究実績の概要

レビー小体病（パーキンソン病、レビー小体型認知症）では、α-シヌクレイン（a-syn）の異常蓄積が神経細胞の胞体および神経突起に認められ、さらにタンパク質分解酵素に耐性を示す異常a-synが軸索末端に多量に蓄積している。これらの知見から異常a-synの蓄積が神経細胞の機能不全を引き起こし、レビー小体病の病因の一つであると考えられている。
本研究では異常a-synの蓄積を防止、または軽減することでレビー小体病の症状を改善する方法を模索した。特に脳内の代謝を活性化する細胞内分解システム（オートファジー）に着目し、以下の知見を得た。１）オートファジーを調節する分子の一つBeclin1の１５番目セリン残基をリン酸化することで、オートファジーの活性化がはじまること、２）トレハロース短期投与（１週間の給水投与）が脳内オートファジーを効率的に活性化すること、３）複数のシャペロン分子（HSP90、SIGMAR1）が発現亢進したこと、４）脳全体のa-syn量には変化がなかったが、 Triton X-100に不溶性のa-synが減少したこと、５）ヒト培養細胞および患者検体を用いて、細胞内の小胞体関連分解を活性化すると細胞内凝集物の形成が有意に抑制されたこと、６）ヒトレビー小体病の患者脳内ではオートファゴソーム形成を調節する分子群の異常があること、である。
トレハロースは培養細胞およびマウス脳内において効率的にオートファジーを誘導したが、異常凝集に対する効果は限定的であった。これは、細胞内分解機構を活性化すべき時期は、異常a-synが線維凝集する前の段階（オリゴマー）であることを示唆する。本研究の結果は、孤発性シヌクレイノパチーの病態解明にむすびつくと同時に、治療標的ならびに治療介入時期を示唆するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Novel eosinophilic neuronal cytoplasmic inclusions in the external cuneate nucleus of humans (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Nakamura K, Mori F, Miki Y, Tanji K, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/neup.12292
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The role of NUB1 in α-synuclein degradation in Lewy body disease model mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanji K, Miki Y, Maruyama A, Mori F, Mimura J, Itoh K, Kamitani T, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 470 ページ: 635-642
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.093
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Accumulation of phosphorylated α-synuclein in subpial and periventricular astrocytes in multiple system atrophy of long duration (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Mori F, Kon T, Tanji K, Miki Y, Tomiyama M, Kurotaki H, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Yamada M, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 36 ページ: 157-167
  • DOI: 10.1111/neup.12243
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] α-Synuclein pathology in the cranial and spinal nerves in Lewy body disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Mori F, Tanji K, Miki Y, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Yamada M, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/neup.12269
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sortilin-related receptor CNS expressed 2 (SorCS2) is localized to Bunina bodies in amyotrophic lateral sclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori F, Miki Y, Tanji K, Kakita A, Takahashi H, Utsumi J, Sasaki H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 608 ページ: 6-11
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.09.030
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] G protein-coupled receptor 26 immunoreactivity in intranuclear inclusions associated with polyglutamine and intranuclear inclusion body diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori F, Tanji K, Miki Y, Toyoshima Y, Yoshida M, Kakita A, Takahashi H, Utsumi J, Sasaki H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 36 ページ: 50-55
  • DOI: 10.1111/neup.12237
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Trehalose intake induces chaperone molecules along with autophagy in a mouse model of Lewy body disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanji K, Miki Y, Maruyama A, Mimura J, Matsumiya T, Mori F, Imaizumi T, Itoh K, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 465 ページ: 746-752
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.08.076
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alteration of Upstream Autophagy-Related Proteins (ULK1, ULK2, Beclin1, VPS34 and AMBRA1) in Lewy Body Disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Miki Y, Tanji K, Mori F, Utsumi J, Sasaki H, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Brain Pathol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/bpa.12297
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Localization of nuclear receptor subfamily 4, group A, member 3 (NR4A3) in Lewy body disease and multiple system atrophy (2015)
  • 著者名/発表者名: Kon T, Miki Y, Tanji K, Mori F, Tomiyama M, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Utsumi J, Sasaki H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 35 ページ: 503-509
  • DOI: 10.1111/neup.12210
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An autopsy case of refractory epilepsy due to unilateral polymicrogyria in a 65-year-old man: Histogenesis of four-layered polymicrogyric cortex (2015)
  • 著者名/発表者名: Miki Y, Tanji K, Mori F, Sakamoto N, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 35 ページ: 569-574
  • DOI: 10.1111/neup.12219
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Filamentous aggregations of phosphorylated α-synuclein in Schwann cells (Schwann cell cytoplasmic inclusions) in multiple system atrophy (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Mori F, Kon T, Tanji K, Miki Y, Tomiyama M, Kurotaki H, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Yamada M, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 3 ページ: 29
  • DOI: 10.1186/s40478-015-0208-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Isopentenyl diphosphate isomerase, a cholesterol synthesizing enzyme, is localized in Lewy bodies (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Mori F, Tanji K, Miki Y, Yamada M, Kakita A, Takahashi H, Utsumi J, Sasaki H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathol 巻: 35 ページ: 432-440
  • DOI: 10.1111/neup.12204
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり