オートファジー活性化剤によるプリオン病治療法の確立

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26860671
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 中垣 岳大 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 客員研究員 (80722917)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: プリオン病 / FK506 / オートファジー

研究実績の概要

我々は免疫抑制剤FK506がオートファジーを活性化させる作用を有していることを報告した(Nakagaki et al, autophagy 2013)。オートファジー活性の調節因子として最も知られているのはmammalian Target of Rapamycin(mTOR)であり、mTOR阻害剤である Rapamycin,Torin1,Torin2などはオートファジー活性剤として様々な実験で使用されている。
我々はmTOR阻害剤に感受性の遺伝性ヒトプリオン病由来のプリオン株(Fukuoka-1株)とmTOR阻害剤に抵抗性を示すヒツジのスクレイピー由来のプリオン株(22L株)を感染させた細胞を用いてmTOR阻害剤及びFK506の抗プリオン効果について比較検討した。
mTOR阻害剤はFukuoka-1感染細胞において最大で40%程度PrPScを減少させたが、22L感染細胞においてはほとんどPrPScを減少させなかった。一方でFK506はFukuoka-1および22Lのいずれのプリオン株に対しても70%以上PrPScを減少させていた。
以上からFK506はmTOR阻害剤よりも強力で株に依存しない抗プリオン効果を有することが分かった。しかし、FK506の抗プリオン効果がオートファジー活性化によるものだけかは明らかになっていない。今後はATG5などのオートファジーに必須の分子をノックアウトもしくはノックダウンしたプリオン感染細胞においてFK506がPrPScを減少するか検討する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Characterisation of radioiodinated flavonoid derivatives for SPECT imaging of cerebral prion deposits. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fuchigami T, Yamashita Y, Kawasaki M, Ogawa A, Haratake M, Atarashi R, Sano K, Nakagaki T, Ubagai K, Ono M, Yoshida S, Nishida N, Nakayama M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 16 ページ: 18440
  • DOI: 10.1038/srep18440.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ubiquitin-specific protease 14 modulates degradation of cellular prion protein. (2015)
  • 著者名/発表者名: Homma T, Ishibashi D, Nakagaki T, Fuse T, Mori T, Satoh K, Atarashi R, Nishida N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 ページ: 11028
  • DOI: 10.1038/srep11028.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Strain-Dependent Effect of Macroautophagy on Abnormally Folded Prion Protein Degradation in Infected Neuronal Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi D, Homma T, Nakagaki T, Fuse T, Sano K, Takatsuki H, Atarashi R, Nishida N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14 ページ: 0137958
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0137958. eCollection 2015.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rapid and Quantitative Assay of Amyloid-Seeding Activity in Human Brains Affected with Prion Diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Takatsuki H, Satoh K, Sano K, Fuse T, Nakagaki T, Mori T, Ishibashi D, Mihara B, Takao M, Iwasaki Y, Yoshida M, Atarashi R, Nishida N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: 0126930
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0126930. eCollection 2015.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] The comparison of anti-prion effect of autophagy inducers (2015)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Nakagaki
  • 学会等名: Asia Pasific Prion Symposium 2015
  • 発表場所: 石川県金沢市 石川音楽堂
  • 年月日: 2015-09-03 – 2015-09-04
  • 国際学会