細胞外マトリックスリモデリングを利用したトランスサイレチンアミロイドの分解・除去

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26860672
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 三隅 洋平 熊本大学, その他の研究科, 助教 (80625781)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: アミロイド / 線維芽細胞 / トランスサイレチン / 細胞外マトリックス / 家族性アミロイドポリニューロパチー

研究実績の概要

トランスサイレチン（TTR）型家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）におけるアミロイド線維形成と分解の舞台である細胞外マトリックスの主要構成細胞である線維芽細胞のアミロイドーシスの病態との関連について解析を行った。線維芽細胞は種々のマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP)を産生、分泌するが、in vitroにおいて、TTRと各種MMPを共存させるとMMP1, MMP9によりTTRが分解されることがウエスタンブロティングおよび質量分析法により示唆された。またヒト皮膚由来の線維芽細胞初代培養を１型コラーゲンゲルによる三次元培養環境下で行い、野生型TTR（凝集体/非凝集体）、異型TTR（凝集体/非凝集体）、断片化TTR（線維化/非線維化）を含む種々のTTRを添加して培養を行ったところ、断片化TTR以外ではTTRのアミロイド化は誘導されなかった。断片化TTR（線維化/非線維化）添加では、線維芽細胞周囲および内部にアミロイド線維が形成および沈着し、経時的にアミロイド沈着構造が複雑化し増大する現象がみとめられた。電子顕微鏡および共焦点顕微鏡による観察では、線維芽細胞内に多量のアミロイド線維が蓄積している像がみとめられた。FAP患者の剖検組織では心筋の弁組織、皮下組織などで、形質転換した筋線維芽細胞とアミロイド沈着の近接性が観察された。本研究により線維芽細胞がTTRアミロイドの線維形成および分解系の双方に関連していることが示唆された。また、線維芽細胞が細胞外マトリックス中に拡散したTTR線維を細胞内および細胞周囲に集約させ、TTRアミロイド沈着の形態を規定する役割を果たす可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of tafamidis treatment on transthyretin (TTR) stabilization, efficacy, and safety in Japanese patients with familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP) with Val30Met and non-Varl30Met: A phase III, open-label study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yukio A, Yoshiki S, Konen O, Taro Y, Mitsuharu U, Yohei M, Hiroshi M, Katsuyuki M, Makoto O, Ami T, Shû-Ichi I.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 362 ページ: 266-271
  • DOI: 10.1016/j.jns.2016.01.046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term outcome of patients with hereditary transthyretin V30M amyloidosis with polyneuropathy after liver transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okumura K, Yamashita T, Masuda T, Misumi Y, Ueda A, Ueda M, Obayashi K, Jono H, Yamashita S, Inomata Y, Ando Y.
  • 雑誌名: Amyloid. 巻: 23 ページ: 39-45
  • DOI: 10.3109/13506129.2015.1123149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Knee osteoarthritis associated with different kinds of amyloid deposits and the impact of aging on type of amyloid. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yanagisawa A, Ueda M, Sueyoshi T, Nakamura E, Tasaki M, Suenaga G, Motokawa H, Toyoshima R, Kinoshita Y, Misumi Y, Yamashita T, Sakaguchi M, Westermark P, Mizuta H, Ando Y.
  • 雑誌名: Amyloid. 巻: 23 ページ: 26-32
  • DOI: 10.3109/13506129.2015.1115758
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Recipient aging accelerates acquired transthyretin amyloidosis after domino liver transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Misumi Y, Narita Y, Oshima T, Ueda M, Yamashita T, Tasaki M, Obayashi K, Isono K, Inomata Y, Ando Y.
  • 雑誌名: Liver Transpl. 巻: 22 ページ: 656-664
  • DOI: 10.1002/lt.24371
  • 査読あり
• [学会発表] FAP肝を移植された二次レシピエントに生じる医原性アミロイドーシスの病態解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三隅洋平、安東由喜雄
  • 学会等名: 日本自律神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2015-10-29 – 2015-10-30