| 研究課題/領域番号 |
26860687
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
小島 敏弥 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30625588)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | メタボリックシンドローム / 摂食調節 / KLF5 / AgRP |
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| 研究実績の概要 |
肥満の増加は早急な対応を要する課題であり、その機序として摂食調節の解析が重要である。視床下部弓状核は摂食中枢として機能し、摂食亢進に作用するAgouti-related peptide(AgRP)と摂食抑制に作用するPro-opiomelanocortin(POMC)が拮抗している。これまで転写因子Kruppel-like factor5(KLF5)は視床下部における摂食調節に関与することを報告してきた。低グルコース刺激はKLF5をAgrpプロモーターから解離させる。AgrpはForkhead protein FoxO1により調節されているが、KLF5はFoxO1と拮抗することでAgrpプロモーター活性を抑制し、非SUMO化KLF5及びSUMO特異的プロテアーゼSENP1はKLF5によるAgrpプロモーター抑制に拮抗した。これらはKLF5がFoxO1によるAgrp活性化を抑制していること、その機構に翻訳後修飾であるSUMO化が関与していることを意味する。さらにその上流としてAMPKに着目した。KLF5はAMPKによるAgrpプロモーター活性を減弱するが、KLF5結合部位のmutationによりそれがキャンセルされた。これはKLF5がAMPK、FoxO1、AgRPをつなぐ鍵因子であることを示唆する。
Agrp特異的Klf5ノックアウトマウスを作成したところ、摂餌量、体重が共に増加し、インスリン抵抗性を呈した。一方、pair-feedingによりコントロール群と同量の摂餌量としたところ、体重に有意差を認めなかった。以上より体重増加が摂餌量増加に依存していると判明した。
以上より、KLF5は脂肪細胞分化、骨格筋における脂肪酸燃焼に加え、摂食調節に関与し、多面的に代謝制御に寄与することが明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
作成・解析予定であった遺伝子改変マウスであるAgRPニューロン特異的KLF5ノックアウトマウスの作成が遅延している。
また、KLF5とFoxO1の関連として、SUMO化KLF5がAgrpプロモーターからFoxO1をkick outする仮説を立て、その証明に取り組んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
KLF5がFoxO1によるAgRPプロモーター活性を阻害する機序を神経細胞を用いたin vitro解析により解明する。
また、AgRPニューロン特異的KLF5ノックアウトマウスを用いたin vivo解析では、免疫組織化学によるAgRP神経活性の解析を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
特異的ノックアウトマウス作製・解析、培養細胞を用いたKLF5とFoxO1によるAgRPプロモーター活性の解析が当初よりも遅延したため。
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| 次年度使用額の使用計画 |
引き続き本研究において特異的ノックアウトマウスの作製・解析に使用する。また、分子生物学的手法を用い、視床下部神経細胞由来の培養細胞を用いたKLF5とFoxO1、AgRPの解析を行う。
また、本研究の成果について、論文化、学会発表により公表するための諸費が見込まれる。
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