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肥満の増加は早急な対応を要する課題である。その機序として接触調節機構の解明が、重要である。視床下部弓状核は摂食中枢として機能し、摂食亢進に作用するAgouti-related peptide(AgRP)と摂食抑制に作用するPro-opiomelanocortin(POMC)が拮抗している。これまで転写因子Kruppel-like factor5(KLF5)は視床下部弓状核に存在し、摂食調節に関与している所見を報告してきた。低グルコース刺激はKLF5をAgrpプロモーターから解離させる。AgepはForkhead protein FoxO1により調節されているが、KLF5はFoxO1と拮抗することでAgrpプロモーターによるAgrp活性化を抑制している。さらにその上流として、AMPKについての検討を行った。KLF5はAMPKによるAgrpプロモーター活性を減弱するが、KLF5結合部位のmutationによりそれがキャンセルされた。これはKLF5がAMPK、FoxO1、Agrpをつなぐ鍵因子であることを示唆する。
これらの表現型について解析するため、Agrp特異的Klf5ノックアウトマウスを作成した。全身でのKlf5ヘテロノックアウトマウスでは脂肪酸燃焼により体重減少が見られ、摂餌量も増加しているが、Agrp特異的Klf5ノックアウトマウスでは摂餌量、体重が共が増加した。一方、pair-feedingを行ったところ、コントロール群と同量の摂餌量では体重に有意差を認めなかった。以上より体重増加は摂餌量増加に依存することによると判明した。また体重増加に付随してインスリン抵抗性を示し、Klf5は2次的に耐糖能にも影響することが示された。
以上より、転写因子KLF5は脂肪細胞分化、骨格筋における脂肪酸燃焼に加え、摂食調節にも関与し、多面的に代謝制御に寄与することが明らかになった。
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