| 研究実績の概要 |
当研究グループは、膵β細胞自身においてもインスリン作用が重要であり、インスリンによって活性化される PI3Kがインスリン分泌を調節する鍵分子であることを解明してきた。近年、GLP-1アナログ製剤が糖尿病治療に使用されてきている。一方で、GLP-1不応性の糖尿病もあり、また、GLP-1アナログ製剤を中止すると、糖尿病は再増悪してしまう。そこで、膵β細胞特異的PI3KノックアウトマウスにGLP-1アナログを長期投与した群とPBSを投与コントロール群、ワイルドタイプマウスにGLP-1アナログを長期投与した群と、PBSを投与したコントロール群の４群から膵島を単離し、マイクレアレイ解析を行った。その結果、インスリンにコントロールされているglut2, gjd2などの遺伝子の他、egfr （epidermal growth factor receptor）の発現が膵β細胞特異的PI3Kノックアウトマウスの群で低下をしていた。膵島のegfr発現解析をしたところ有意な低下を認めた。DB/DBマウスの膵島でもコントロールマウスと比べ発現低下が認められた。これらの結果は、膵β細胞株であるMIN6細胞といったin vitroの系でも示された。GLP-1はGLP-1受容体を介してbetacellulinを発現させ、egfrを活性化することで膵β細胞に作用すると考えられている。これらから、糖尿病では高血糖により膵島が糖毒性にさらされ、foxo1が核内に移行、その結果、egfrの発現が低下してGLP-1アナログが作用しなかったことが予想された。
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