転写因子Rfx6のGIP産生K細胞における機能の解析

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26860695
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 山根 俊介 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90582156)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: インクレチン / 肥満 / GIP

研究実績の概要

以前われわれは当教室で作製したGIP-GFPヘテロノックイン (GIP gfp/+)マウスからGIPを分泌するK細胞を単離し、転写因子Regulatory factor X, 6 (Rfx6) がK細胞におけるGIPの転写制御に関与していることを報告した (Suzuki K, et al., J Biol Chem 2013)。
申請者らは同様の手法を用いて、脂肪酸結合タンパク5 (FABP5) がK細胞に高発現していることを新たに見出し、さらにFABP5はK細胞における脂肪誘導性のGIP分泌に関与していること、さらにFABP5ノックアウト(FABP5-/-)マウスを用いた実験から、高脂肪食投与下においてFABP5が食事誘導性肥満をGIP依存性に制御していることを明らかにし、報告した(Shibue K et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2015)。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

平成26年度に予定していたRfx6マウスを用いた解析に関しては、譲渡に関する手続きの遅延からいまだ着手できていない。一方で、平成27年度に予定している、Rfx6による転写調節機構の解析・Rfx6の発現調節機構の解析に関しては、腸管内分泌細胞培養株を用いた検討を進めると同時に、上述のFABP5とRfx6との関連に関しても検討を行っており、予定通り遂行できる見込みである。

今後の研究の推進方策

当初の実験計画に則り、通常食摂取、高脂肪食負荷肥満マウスから単離したK細胞の遺伝子発現プロファイルを比較することにより、脂肪摂取もしくは肥満状態によるRfx6発現制御機構への関与が疑われる分子に関しては、細胞株（STC-1）を用いてK細胞における機能・Rfx6発現との関連性を解析する。脂質摂取・肥満によるRfx6の発現制御機構を明らかにすることで、GIP分泌制御を介した新たな肥満治療への応用の可能性を探索する。

研究成果

• [雑誌論文] Fatty acid-binding protein 5 regulates diet-induced obesity via GIP secretion from enteroendocrine K cells in response to fat ingestion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibue K, Yamane S, Harada N, Hamasaki A, Suzuki K, Joo E, Iwasaki K, Nasteska D, Harada T, Hayashi Y, Adachi Y, Owada Y, Takayanagi R, Inagaki N.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 308 ページ: E583-591
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00543.2014. Epub 2015 Jan 27.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Free Fatty Acid Receptor GPR120 Is Highly Expressed in Enteroendocrine K Cells of the Upper Small Intestine and Has a Critical Role in GIP Secretion After Fat Ingestion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki K, Harada N, Sasaki K, Yamane S, Iida K, Suzuki K, Hamasaki A, Nasteska D, Shibue K, Joo E, Harada T, Hashimoto T, Asakawa Y, Hirasawa A, Inagaki N.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 156 ページ: 837-846
  • DOI: doi: 10.1210/en.2014-1653. Epub 2014 Dec 23.
  • 査読あり
• [学会発表] 脂肪酸結合タンパク質５（ＦＡＢＰ５）はＫ細胞における脂肪誘導性ＧＩＰ分泌の制御に関与する (2015)
  • 著者名/発表者名: 渋江公尊、山根俊介、原田範雄、濱崎暁洋、鈴木和代、城尾恵里奈、岩崎可南子、ダニエラナステスカ、原田貴成、安達泰弘、大和田祐二、高栁涼一、稲垣暢也
  • 学会等名: 第29回日本糖尿病・肥満動物学会
  • 発表場所: 京都大学医学部芝蘭会館
  • 年月日: 2015-02-13 – 2015-02-14
• [学会発表] 脂肪酸結合タンパク質５（ＦＡＢＰ５）はＫ細胞における脂肪誘導性ＧＩＰ分泌の制御に関与する (2014)
  • 著者名/発表者名: 渋江公尊、山根俊介、原田範雄、濱崎暁洋、鈴木和代、城尾恵里奈、岩崎可南子、ダニエラナステスカ、原田貴成、安達泰弘、大和田祐二、高栁涼一、稲垣暢也
  • 学会等名: 第26回分子糖尿病学シンポジウム
  • 発表場所: 高知市文化プラザ
  • 年月日: 2014-12-06
• [学会発表] FABP5 is an essential modulator of fatty acid-induced GIP secretion in enteroendocrine K cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimitaka Shibue, Shunsuke Yamane, Norio Harada, Akihiro Hamasaki, Kazuyo Suzuki, Erina Joo, Kanako Iwasaki, Daniela Nasteska Takanari Harada, Yasuhiro Adachi, Yuji Owada, Ryoichi Takayanagi, Nobuya Inagaki
  • 学会等名: 50th EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Wien, Austria
  • 年月日: 2014-09-16 – 2014-09-19