アルドステロン産生腺腫を基盤にした新規アルドステロン合成機構の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26860707
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 沖 健司 広島大学, 病院(医), 助教 (30638995)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 原発性アルドステロン症 / アルドステロン / G蛋白共役型受容体

研究実績の概要

原発性アルドステロン症はアルドステロン産生腺腫(APA)と特発性アルドステロン症 (IHA)に大別される．APAにおいてカリウムチャネル(KCNJ5)やイオンポンプ(ATP1A1やATP2B3)などに遺伝子変異が同定され，それらがアルドステロン合成に関わっていることを我々は報告してきた．
遺伝子変異がみられないAPA(APA-WT n=8)とKCNJ5体細胞変異を認めるAPA(APA-KCNJ5 n=6)を用いて，網羅的遺伝子発現解析を行った．GO解析などからG蛋白共役受容体(GPCR)の発現に両者で有意な違いがあることがわかった．GPCRの中でもGNRNR(Gonadotropin-releasing hormone receptor)が，APA-WTにおいて最も高発現していた．両群におけるGNRHR発現をqPCRでも確認したところ，APA-WTで有意に高値であった(P＜0.05)．
APA症例を対象に，腫瘍摘出前にGnRH刺激試験を実施したところ，GnRH刺激によるアルドステロン上昇率とGNRHR発現量に強い正の相関がみられた(r＝0.726, P＜0.001)．また，GNRHRが発現するAPA-WTにおいてのみ，GnRH刺激によるアルドステロン上昇が顕著であった．
HAC15(副腎皮質癌細胞株)にレンチウイルスを用いてKCNJ5 T158Aを導入し，in vitroにおいてKCNJ5の遺伝子異常がGNRHRに与える影響を検討したところ，GNRHR発現量はコントロールに比較し0.64倍と有意に低下していた(P＜0.05)．
APAにおいて，GNRHRがアルドステロン合成に関与することが示唆された．特に，APA-WTにおいて，GNRHRを介したアルドステロン合成を認め，APA-WTにおけるアルドステロン合成の分子機序を解明する一助になると考える．

研究成果

• [国際共同研究] University of Mississippi Medical Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Mississippi Medical Center
• [雑誌論文] Immunohistochemistry of aldosterone synthase leads the way to the pathogenesis of primary aldosteronism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto K, Koga M, Seki T, Oki K, Gomez-Sanchez EP, Gomez-Sanchez CE, Naruse M, Sakaguchi T, Morita S, Kosaka T, Oya M, Ogishima T, Yasuda M, Suematsu M, Kabe Y, Omura M, Nishikawa T, Mukai K.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: 441 ページ: 124-133
  • DOI: 10.1016/j.mce.2016.10.014.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gonadotropin-Releasing Hormone Stimulate Aldosterone Production in a Subset of Aldosterone-Producing Adenoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto R, Oki K, Yoneda M, Gomez-Sanchez CE, Ohno H, Kobuke K, Itcho K, Kohno N.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 95 ページ: e3659
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000003659
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] YPEL4 modulates HAC15 adrenal cell proliferation and is associated with tumor diameter. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oki K, Plonczynski MW, Gomez-Sanchez EP, Gomez-Sanchez CE.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: 434 ページ: 93-98
  • DOI: 10.1016/j.mce.2016.06.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity is associated with the prevalence of chronic kidney disease in diabetic patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Asao T, Oki K, Yoneda M, Tanaka J, Kohno N.
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 63 ページ: 119-126
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ15-0360
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hypomethylation of CYP11B2 in Aldosterone-Producing Adenoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshii Y, Oki K, Gomez-Sanchez CE, Ohno H, Itcho K, Kobuke K, Yoneda M.
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 68 ページ: 1432-1437
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08313
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Ca2+ Binding Protein, Calneuron 1, Increased Ca2+ in Endoplasmic Reticulum and Aldosterone Production in Aldosterone-producing Adenoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Kobuke, Kenji Oki, Celso E. Gomez-Sanchez, Elise P. Gomez-Sanchez, Kiyotaka Itcho, Yoko Yoshii, Haruya Ohno, Masayasu Yoneda
  • 学会等名: 42nd Meeting of the International Aldosterone Conference
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2017-03-30 – 2017-03-31
  • 国際学会
• [学会発表] The effects of Angiotensin II metabolites on aldosterone production in the HAC15 human adrenocortical cell line (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoko Yoshii, Kenji Oki, Kiyotaka Itcho, Kazuhiro Kobuke, Haruya Ohno, Masayasu Yoneda
  • 学会等名: 42nd Meeting of the International Aldosterone Conference
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2017-03-30 – 2017-03-31
  • 国際学会
• [学会発表] The regulation of PCP4 transcription via DNA methylation in aldosterone-producing adenoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Kiyotaka Itcho, Kenji Oki, Celso E. Gomez-Sanchez, Kazuhiro Kobuke, Yoko Yoshii, Haruya Ohno, Masayasu Yoneda
  • 学会等名: 42nd Meeting of the International Aldosterone Conference
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2017-03-30 – 2017-03-31
  • 国際学会
• [学会発表] アルドステロン合成に関わるエピジェネティック制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 沖健司
  • 学会等名: 第24回日本ステロイドホルモン学会学術集会
  • 発表場所: 大分
  • 年月日: 2016-12-04
• [学会発表] アンギオテンシンII代謝産物によるアルドステロン合成制御機構に関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 一町澄宜，沖健司，吉井陽子，久保田益亘，江草玄太郎，小武家和博，大久保博史，大野晴也，米田真康
  • 学会等名: 第24回日本ステロイドホルモン学会学術集会
  • 発表場所: 大分
  • 年月日: 2016-12-04
• [学会発表] APA及び遺伝子変異に基づくステロイド合成酵素のDNAメチル化解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉井陽子、沖健司、一町澄宜、小武家和博、久保田益亘、大久保博史、大野晴也、米田真康
  • 学会等名: 第26回臨床内分泌代謝Update
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 2016-11-18 – 2016-11-19
• [学会発表] 高ACTH血症下におけるアルドステロン動態を評価した一例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 一町澄宜、沖健司、吉井陽子、久保田益亘、江草玄太郎、小武家和博、大久保博史、大野晴也、米田真康
  • 学会等名: 第26回臨床内分泌代謝Update
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 2016-11-18 – 2016-11-19
• [学会発表] アルドステロン産生腺腫におけるステロイド合成酵素のエピジェネティック調節機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉井陽子、沖健司、小武家和博、一町澄宣、大野晴也、米田真康
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-30 – 2016-10-02
• [学会発表] DNA hypo-methylation of Aldosterone synthesis (CYP11B2) in aldosterone producing adenoma, but not regulated by somatic mutations of adenoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoko Yoshii, Kenji Oki, Celso E. Gomez-Sanchez, Haruya Ohno, Kiyotaka Itcho, Kazuhiro Kobuke, Masayasu Yoneda
  • 学会等名: International Society of Hypertension 2016 satellite symposium Renin-angiotensin-aldosterone system
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2016-09-23 – 2016-09-24
  • 国際学会
• [学会発表] 遺伝子変異を認めないアルドステロン産生腺腫におけるアルドステロン合成機構の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 一町澄宜、沖健司、小武家和博、吉井陽子、前田修作、大野晴也、米田真康、河野修興
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [学会発表] アルドステロン産生腺腫におけるステロイド合成酵素のエピジェネティック調節機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉井陽子、沖健司、小武家和博、一町澄宜、前田修作、大野晴也、米田真康、河野修興
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23