| 研究課題/領域番号 |
26860745
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
赤平 理紗 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70725192)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 自己免疫 / 膠原病 |
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| 研究実績の概要 |
全身性核内自己抗原に反応し機能的Foxp3を欠くRDBLSfマウスを作製し、このマウスに出現する自己反応性T細胞の挙動の解析により、clonal deletionやTreg細胞への分化以外に、トレランスの新規経路として自己反応性T細胞が胸腺でfollicular helper-like T 細胞(natural Tfh-like 細胞）へ分化する経路の存在を解明してきたが、その新規経路の特徴、メカニズムについて基礎的検討を行った。natural Tfh-like 細胞は従来のTfh細胞と比較して、PD-1やCD200などの一部表面分子と転写因子Bcl-6やHeliosの発現、IL-21産生やB細胞の抗体産生誘導能などの機能面では共通点を有しているが、自己抗原認識、従来のTfh細胞マーカーであるCXCR5が陰性、胸腺分化の点が異なっていた。
また、natural Tfh-like細胞のマスター遺伝子がBcl-6であることから、多臓器に炎症を引き起こすBcl-6 欠損マウスの病態がnatural Tfh-like細胞の欠如と密接に関わっている可能性が考えられ、natural Tfh-like細胞が関わる制御機構が消失する為に起こると仮説が立てられた。そのため、natural Tfh-like細胞の自己免疫制御などの生体的意義を検討するため、Bcl6欠損マウスを背景とした遺伝子改変マウスの準備を行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
Bcl-6欠損マウスの遺伝子改変マウスを得るために、現在 DBLマウス（全身性自己抗原反応性TCR発現Tgマウス）等を交配し、全てのT 細胞が全身性自己抗原反応性でBcl-6を欠損するマウス(RDBLBcl-6KOマウス）などの準備もしている段階である。また、Bcl-6欠損マウスに移入するためのnatural Tfh-like細胞を精製する準備として、CD200陽性CD4陽性T細胞をMACSで分離し精製することを試みている。尚、IL21-R 欠損マウスを背景とした遺伝子改変マウスの準備に関しては遅れている状況である。
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| 今後の研究の推進方策 |
natural Tfh-like細胞の生体的意義を検討するため、Bcl-6欠損マウスにnatural Tfh-like細胞を移入し、多臓器の炎症が改善するかどうかを検討し、自然抗体の形成への関連も検討する。尚、IL-21R欠損マウスの準備が遅れていることから、IL-21阻害抗体の効果で達成する方法を検討している。またヒトの自己免疫疾患の１つである全身性エリテマトーデス（SLE)と疾患感受性遺伝子としてPD-1 との関わりが指摘されていることから、SLEとPD-1 の発現の関わりを検討する。PD-1の発現が低下することでnatural Tfh-like 細胞の制御が解除され自己抗体産生亢進のバランスに傾き、病的状態が惹起されていると仮説を検証するため、全身性自己免疫疾患におけるnatural Tfh-like 細胞の病的意義の検討をヒトの血液サンプルを用いて行う。
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