ETP-ALLに対する新規治療の開発

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26860820
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 吉田 秀樹 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10643546)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: ETP-ALL / MEF2C / BCL2

研究実績の概要

我々は、平成26年度に以下のことを明らかにし発表した。
1.本学付属病院小児科で加療したTypical T-ALL患者（21人）とETP-ALL患者（10人）を比較したところ、後者は明らかに初期治療反応性が悪く（p=0.0015）、造血幹細胞移植が有意に施行されていた（p=0.0038）。また造血幹細胞移植を施行しない生存期間、および5年無病生存率においてETP-ALL患者はTypical T-ALL患者と比し、有意に悪いことを明らかにした（それぞれp=0.0052、 p=0.024）。2.Typical T-ALL（n=12）とETP-ALL（n=9）の遺伝子発現をq-PCRを用いて比較したところ、MEF2CおよびFLT3の2つの遺伝子発現がETP-ALLにおいて有意に高発現であった（それぞれp=0.039、 p=0.014）。3.2つのT-ALLの細胞株（LOUCY：MEF2C高発現、Jurkat：MEF2C低発現）を用いて、Bcl2阻害剤（ABT-737）をPSLと併用した場合、LOUCYの方がより細胞増殖が抑制された（CI: LOUCY/ Jurkat =0.55/ 1.12）。またLOUCYに2剤を併用した場合、アポトーシスが有意に増加した。4.MEF2Cの高発現がPSL抵抗性に関与していることを示すため、MEF2C安定発現細胞株（BaF3-MEF2C）を作成した。BaF3-MEF2CはPSL低感受性を示し、ABT-737とPSLを併用した場合、BaF3-mockと比し顕著に増殖を抑制した。5.Typical T-ALL（n=2）とETP-ALL（n=2）の臨床検体を使用しPSL感受性を比較したところ、ETP-ALLは有意に抵抗性を示した（viable cell: Typical T-ALL/ ETP-ALL = 30-40%/ 75-90%）。ABT-737とPSLを併用させるとETP-ALL患者のviable cellは減少傾向を示し、30%まで低下した症例も存在した。

以上の内容は、ETP-ALLに高発現している転写因子MEF2Cとステロイド抵抗性およびアポトーシス抵抗性との関係を明らかにし、臨床応用へと展開に向けた基礎的データとして意義深いと考える。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

我々は平成26年度内についてBCL2阻害剤が、MEF2C高発現のETP-ALLのPSL感受性を回復させることについて学会発表（後藤幸子、今村俊彦ら．第117回日本小児科学会学術集会．2014年．名古屋）、および論文投稿（Kawashima-Goto S, Imamura T, Yoshida H, et al. 論文投稿中）を行った。
現在、ABT-737投与とBCL2発現の変化について検討を進め、期待できるデータを得ており、おおむね順調に研究遂行できていると考える。

今後の研究の推進方策

今後はETP-ALL細胞における、ABT-737の投与前後のBCL2の発現の変化を明らかにする。また、ETP-ALLについては、FLT3高発現も見られ、治療標的となる可能性がある。今後、ABT-737とFLT3阻害剤の併用が、MEF2C高発現のETP-ALLのPSL感受性にどのような影響を与えるか、in vitroでの解析を追加する予定である。

研究成果

• [学会発表] BCL2阻害剤ABT-737はETP-ALLのプレドニゾロン抵抗性を解除する (2014)
  • 著者名/発表者名: 後藤幸子、今村俊彦、中谷拓也、田村真一、大曽根眞也、石田宏之、森本哲、黒田啓史、今宿晋作、細井創
  • 学会等名: 第117回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋、名古屋国際会議場
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-13