研究課題
内分泌攪乱作用を有する環境中微量化学物質（BPA、合成エストロゲン、有機塩素系農薬等）をリガンドとする転写因子エストロゲン関連受容体（estrogen-related receptor: ERR）の脳発達における生理機能を解明するため、ERRの転写共役因子であるPGC-1αに着目し、研究に着手した。当該年度は、ラット脳よりPGC-1αの新たなバリアントフォームを同定したことから、その基本的な特性を解析した。ラットの全身での分布をRT-PCRによって解析したところ、当バリアントフォームは脳においては大脳皮質、視床下部、脳幹、小脳等の脳領域で特に強い発現が認められた。末梢組織では肝臓、胃、腎臓において強い発現が認められたが、PGC-1αを豊富に発現することが知られている心筋では当バリアントフォームの発現は比較的弱く、骨格筋においては発現はほとんど認められなかった。In silicoでの解析より、当バリアントフォームはヒトおよびマウスでも保存されていることが分かった。当バリアントフォームはPGC-1αと同じく転写活性化領域および核内受容体との相互作用領域を有することから、各サブタイプのERR（α、β、γ）の応答配列（ERRE）における転写活性に対する作用をルシフェラーゼアッセイにより解析した。その結果、当バリアントフォームはいずれのサブタイプのERRの転写も活性化させるが、中でもERRγの転写活性を特に顕著に亢進することが判明した。更に、生後1日齢で単離したラット海馬初代培養系に当バリアントフォームを発現させると、神経突起の伸長が有意に促進された。新生児期においてERRγは海馬を含め脳の広い範囲で強く発現することから、本研究で同定されたPGC-1αの新規バリアントフォームは、ERRγの標的遺伝子の発現を亢進させることで幼弱期の神経突起伸長に関与している可能性が考えられた。
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Brain Research
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