| 研究課題/領域番号 |
26860898
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
鎌田 弥生 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤助教 (00410035)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 抗菌ペプチド / アトピー性皮膚炎 / 神経反発因子 / かゆみ |
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| 研究実績の概要 |
アトピー性皮膚炎（AD）の痒みは抗ヒスタミン薬に抵抗性であり、難治性である。そのような難治性の痒みは不眠や就労障害の原因となり患者のQuality of Life（QOL）を著しく障害する。AD病変部では、神経反発因子（例：Semaphorin 3A [Sema3A] ）の発現減少に伴う表皮内神経線維の稠密化による起痒刺激の受容増加と、抗菌ペプチドの減少に伴う易感染性が見られる。最近、我々は表皮角化細胞を抗菌ペプチドで刺激するとSema3A発現が増加することを見出した。そこで、平成26年度は、正常ヒト表皮角化細胞を用いて、抗菌ペプチド（human β-defencin 1-4及びLL-37）がSema3A発現に及ぼす影響ならびにシグナル伝達経路について解析した。正常ヒト表皮角化細胞に上記の抗菌ペプチドを添加し、一定時間培養後、total RNAならびに培養上清を回収した。その後、Real-time PCR及びELISA法により、Sema3Aの発現をmRNA及びタンパク質レベルで解析した。その結果、Sema3A発現を最も強く誘導したのはLL-37であった。次に、LL-37によるSema3A発現誘導の細胞内シグナル伝達経路を明らかにするため、既報を参考に、MAPK経路の阻害剤を用いた検討を行った。その結果、LL-37を介したSema3A発現誘導にはMAPK経路の一部が関与していることが明らかとなった。また、候補受容体の阻害剤を用いて同様の解析を行ったが、受容体を同定するに至らなかった。現在、LL-37によるSema3A発現誘導の詳細な分子機序に関して、解析を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
平成26年度の研究では、正常ヒト表皮角化細胞にLL-37を添加することでSema3Aが誘導されることと、そのシグナル伝達経路のメカニズムの一部を明らかにすることができた。これらの研究成果の一部は、2014年10月に東京で開催された国際痒みシンポジウムならびに12月に大阪で開催された日本研究皮膚科学会学術大会で発表を行った。また研究成果の一部を論文にまとめ、現在投稿中である。ほぼ予定通りに研究は進行している。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成26年度の研究成果を踏まえ、次年度はLL-37によるSema3Aの発現誘導メカニズムの詳細を明らかにし、他の軸索ガイダンス分子の発現誘導に関しても検討する予定である。また、ADモデルNC/Ngaマウスならびにドライスキンモデルマウスを用いて、抗菌ペプチドの外用による止痒効果を検討し、創薬を目指す。
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