気分障害におけるサイトカイン上昇の分子機構及びその精神症候学的検討

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26860946
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 小林 伸行 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (20385321)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 気分障害 / うつ病 / HHV-6 / 炎症性サイトカイン / 疲労 / モデルマウス / SITH-1

研究実績の概要

本研究の目的のひとつは、気分障害において、数多く報告されている炎症性サイトカイン上昇を引き起こす原因を明らかにすることである。我々はその原因として、持続・潜伏感染するヘルペスウイルスに着目した。
平成27年度も引き続き、東京慈恵会医科大学附属病院及び同柏病院精神神経科に通院または入院中の気分障害患者を対象にリクルートを行った。平成27年3月までに、計77名の方から研究参加の同意を得た。
中間解析の結果、気分障害患者では、健常者と比べて、ヒトヘルペスウイルス(HHV-)６の潜伏感染タンパクであるSmall protein encoded by the intermediate stage transcript of HHV-6 (SITH-1)に対する抗体陽性率が高かった。しかし、唾液中HHV-6量を測定したところ、健常者と有意な差を認めなかった。その理由として、唾液中HHV-6はストレスや疲労で再活性化するが、休息により速やかに低下する性質があるため、検体採取時にHHV-6の再活性化を捉えられていないためと考えられた。
また、Cre-loxPシステムを用いて、SITH－1発現を制御可能なトランスジェニック(TG)マウスを作製し、アデノウイルスベクターを用いて、出生後24時間以内のマウス脳内でGlial fibrillary acidic protein (GFAP)プロモーター制御のCreを発現させた。成長後、行動解析を行った結果、オープンフィールド試験において、TGマウスでは接触走性の低下、尾懸垂テストにおいて、無動時間の短縮を認めた。すなわち、TGマウスにおいて、不安様行動の低下、多動性、過活動が生じていることが示唆された。これらの結果は予備的なものであり、今後、さらなる行動解析を行う予定である。また、SITH-1による炎症性サイトカインの発現変化について検討し、SITH-1が脳に及ぼす影響を検討する。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

患者リクルートが予定よりも進まず、臨床検体を用いた解析にやや遅れが生じている。一方、TGマウスを用いた解析を開始しているが、TGマウスの系統選択に時間がかかり、こちらも解析にやや遅れが生じている。

今後の研究の推進方策

平成28年度は引き続き、臨床検体の解析と動物実験を並行して行う。また、最終年度であり、それまでの結果を統計解析し、学術雑誌での発表を目指す。
とくに、臨床検体の解析と動物実験の結果を合わせて検討することで、炎症性サイトカインの精神症候学的意義を解明することを目指す。

次年度使用額が生じた理由

次年度使用額が生じたが、少額であり、次年度交付分と合わせて以下の使用計画の下使用する。

次年度使用額の使用計画

臨床検体及びTGマウスの組織検体を用いた、炎症性サイトカイン量の測定やそのmRNA発現解析のため、real-time RT-PCR試薬やELISA試薬の購入費用として使用する。
また、最終年度であり、論文投稿費用に使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Development of Biomarkers Based on DNA Methylation in the NCAPH2/LMF2 Promoter Region for Diagnosis of Alzheimer’s Disease and Amnesic Mild Cognitive Impairment (2016)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Kobayashi, Shunichiro Shinagawa, Tomoyuki Nagata, Kazuya Shimada, Nobuto Shibata, Tohru Ohnuma, Koji Kasanuki, Heii Arai, Hisashi Yamada, Kazuhiko Nakayama, Kazuhiro Kondo
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 ページ: e0146449
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0146449
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic Association between Presenilin 2 Polymorphisms and Alzheimer's Disease and Dementia of Lewy Body Type in a Japanese Population (2016)
  • 著者名/発表者名: Ayako Suzuki, Nobuto Shibata, Koji Kasanuki, Tomoyuki Nagata, Shunichiro Shinagawa, Nobuyuki Kobayashi, Tohru Ohnuma, Yoshihide Takeshita, Eri Kawai, Toshiki Takayama, Kenya Nishioka, Yumiko Motoi, Nobutaka Hattori, Kazuhiko Nakayama, Hisashi Yamada, Heii Arai
  • 雑誌名: Dementia and Geriatric Cognitive Disorders Extra 巻: 6 ページ: 90-97
  • DOI: 10.1159/000444080
  • 査読あり
• [雑誌論文] 疲労の尺度と疾病 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林伸行、近藤一博
  • 雑誌名: 臨牀透析 巻: 31 ページ: 1447-1452
• [学会発表] 睡眠時無呼吸症候群を対象とした、HHV-6、HHV-7の再活性化メカニズムの検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林伸行、青木亮、嶋田和也、玉井将人、山寺亘、岩下正幸、伊藤洋、中山和彦、近藤一博
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-11-23