次世代シークエンサーを用いた遺伝子統合解析による食道癌化学放射線療法耐性の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26861003
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 平田 秀成 九州大学, 大学病院, その他 (90721267)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 食道癌 / エキソームシークエンス / RNAシークエンス / メチル化シークエンス / 化学放射線治療

研究実績の概要

食道扁平上皮癌へ化学放射線療法(CRT)は高い抗腫瘍効果を示すが、治療抵抗性が臨床上の問題であり、耐性獲得機構の解明および予測バイオマーカーの同定が喫緊の課題である。本研究では、遺残・再発のドライバーとなる原因遺伝子(機構)を明らかにするために以下の網羅的遺伝子解析を実施している。食道癌原発巣のCRT前およびCRT後の遺残・再発病変より組織を採取し、エキソームシークエンス, RNAシークエンス, メチル化シークエンスを施行し、エピゲノム・ゲノムレベルから転写産物異常が表現型（実際の治療感受性）に及ぼす影響について数理学的に統合解析を行う。症例登録・検体集積はほぼ完了し、各症例から抽出したDNA・RNAを用いたシークエンスを実施した。包括的ゲノム解析により、治療耐性への関与が示唆される遺伝子変異をしめした。さらに置換塩基のパターンから推察される変異シグネチャーを明らかにし、食道扁平上皮癌の発現で重要とされるCpGサイトにおけるC＞T置換や、APOBECシグネチャーの意義について検討した。一方、本研究では全症例（治療感受性群・耐性群）でTP53変異を認め、CRT感受性に重要とされて来たTP53変異の有無のみでは、実際の臨床症例におけるCRT感受性を規定する因子にはなり得ないことが示唆された。引き続きトランスクリプトーム解析・メチル化解析を実施し、包括的遺伝子解析を行うことで、耐性獲得に至る遺伝子異常を同定し、CRT耐性獲得機構を明らかにする。最終的には臨床的に有用な感受性バイオマーカーや治療標的の発見に繋げたい。

研究成果

• [雑誌論文] Decreased Expression of Fructose-1,6-bisphosphatase Associates with Glucose Metabolism and Tumor Progression in Hepatocellular Carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirata H, Sugimachi K, Komatsu H, Ueda M, Masuda T, Uchi R, Sakimura S, Nambara S, Saito T, Shinden Y, Iguchi T, Eguchi H, Ito S, Terashima K, Sakamoto K, Hirakawa M, Honda H, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic Landscape of Esophageal Squamous Cell Carcinoma in a Japanese Population. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sawada G, Niida A, Uchi R, Hirata H...et al ,Mimori K.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: S0016-5085 ページ: 00134-7
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2016.01.035.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Integrated Multiregional Analysis Proposing a New Model of Colorectal Cancer Evolution. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uchi R, Takahashi Y, Niida A, Shimamura T, Hirata H,...et al, Mimori K.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 12 ページ: e1005778
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1005778
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Integrative Analysis to Identify Driver Genes in Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sawada G, Niida A, Hirata H, Komatsu H, Uchi R, Shimamura T, Takahashi Y, Kurashige J, Matsumura T, Ueo H, Takano Y, Ueda M, Sakimura S, Shinden Y, Eguchi H, Sudo T, Sugimachi K, Yamasaki M, Tanaka F, Tachimori Y, Kajiyama Y, Natsugoe S, Fujita H, Tanaka Y, Calin G, Miyano S, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 ページ: e0139808.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0139808
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Downregulation of PRRX1 Confers Cancer Stem Cell-Like Properties and Predicts Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirata H, Sugimachi K, Takahashi Y, Ueda M, Sakimura S, Uchi R, Kurashige J, Takano Y, Nanbara S, Komatsu H, Saito T, Shinden Y, Iguchi T, Eguchi H, Atsumi K, Sakamoto K, Doi T, Hirakawa M, Honda H, Mimori K.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 3 ページ: S1402-9
  • DOI: 10.1245/s10434-014-4242-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Fructose-1,6-biphosphatase発現異常は肝癌の腫瘍進展・糖代謝異常に寄与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 平田 秀成、杉町 圭史、増田 隆明、林 直樹、井口 友宏、江口 英利、伊藤修平、寺嶋 広太郎、坂本 勝美、平川 雅和、本田 浩、三森 功士
  • 学会等名: 第18回癌治療増感研究シンポジウム
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2016-02-05 – 2016-02-06
• [学会発表] 食道発癌・癌進展の宿主側・腫瘍側・疫学環境要因からの三位一体の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平田秀成、三森功士
  • 学会等名: がんゲノム・エピゲノムセミナー
  • 発表場所: 花巻
  • 年月日: 2015-10-27
• [学会発表] FBP1 suppresses tumor progression and retrieves altered glucose metabolism in Hepatocellular carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirata H, Sugimachi K, Komatsu H, Ueda M, Uchi R, Sakimura S, Masuda T, Iguchi T, Eguchi H, Ito S, Hirakawa M, Honda H, Mimori K.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] Comprehensive Mutation Analysis of Response to Chemoradiothrapy in Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: H Hirata, R Uchi, M Ueda, S Sakimura, Y Shinden, T Iguchi, K Atsumi, D Tsurumaru, K Sakamoto, K Sugimachi, M Hirakawa, T Sasaki, K Nakamura, H Honda, K Mimori.
  • 学会等名: 15th International Congress of Radiation Research
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-05-25 – 2015-05-29
  • 国際学会