| 研究実績の概要 |
肝臓X受容体(Liver X Receptor:LXR)の作動薬であるLXR activator(LXRa)はアテローム性動脈硬化症の治療薬であるが,副作用で脂肪肝をきたすことが知られている.我々はLXRに着目し,新たなNASHモデル動物の作成を試みた.High Fat食を給餌したC57BL/6J 雄性 miceにCCl4およびLXRaを腹腔内投与することで新規NASHモデルを作成した.実験群をHF群(control群),HF+CCl4群(CCl4群),HF+LXRa群(LXRa群),HF+CCl4+LXRa群(NASH群)の4群に分け比較検討した(各n=5).体重増加率は全群で増加しており,肝体重比はNASH群で有意に上昇していた.生化学検査ではAST/ALT/TGはNASH群で有意に上昇しておりNASH群における肝障害,高脂血症が示された.Real time PCRではLXRa群, NASH群で脂質合成に関与するSREBP-1c, fasの有意な上昇, NASH群で脂質代謝に関与するアポリポタンパク質であるApoB100の有意な低下を認めた.インスリン負荷試験ではNASH群でインスリン抵抗性(IR)を認めた.組織学的評価ではHE染色,Masson trichrome染色,Oil red O染色を施行した.NASH群において肝細胞風船化・マロリー小体,大滴性脂肪滴沈着,炎症細胞浸潤,bridging fibrosisを認め,NASによる評価ではNASH群は平均6.6で5匹全てがNASHの診断基準を満たした.新規NASHモデルはこれまでの飢餓モデルとは違い体重減少を認めず,またIRを認めておりよりヒトNASHに近い有効なモデルであると考えられた.脂肪合成能の上昇および脂質輸送能の低下から著明な脂肪肝を認め,組織学的特徴を認めておりNASHの病態を反映したモデルであると考えられた.今後NASHに対する治療法の研究を継続する.
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