オートファジー抑制による新たな膵癌治療法の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26861089
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 橋本 大輔 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (80508507)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: オートファジー / 膵癌 / ゲムシタビン / ５－ＦＵ

研究実績の概要

オートファジー (Autophagy) は、細胞が持っている、細胞内のタンパク質を分解するための仕組みの一つである。細胞内での異常なタンパク質の蓄積を防いだり、栄養環境が悪化したときにタンパク質のリサイクルを行う。また、オートファジーが積極的に細胞死を引き起こすという報告もある。オートファジーと膵癌の関連性については、まだ十分に解明されていない。我々はこれまでの研究で、オートファジーを抑制することが、新しい膵癌治療法となる可能性を示してきた。
この研究を発展させ、我々はまず膵癌患者における、オートファジーの誘導と予後をprospectiveに解析することとした。2013年4月から2015年12月まで52例の通常型膵癌に対して切除手術を行った。この症例の切除検体（癌部および通常膵実質部）を用いて、オートファゴゾームのマーカーであるLC3に対するウェスタンブロッティングを行っている。通常膵実質部に比べて癌部でLC3の発現が亢進している傾向があり、臨床病理学的特徴とともに解析し進行度、予後との関連を解析している。
また膵癌細胞株PANC-1、およびBxPC-3を用いて実験を行った。通常培養条件下でLC3の発現が見られ、つまりオートファジーが発現していた。オートファジー阻害薬により細胞増殖は抑制され、抗癌剤5-FUまたはゲムシタビンと併用した場合さらに強く細胞増殖が抑制された。つまり、オートファジーが細胞保護的に働いていることが示された。この結果は、Eur J Cancerに論文発表を行った。
今後は切除症例、非切除症例のオートファジーの誘導の程度と予後との関連をprospectiveに解析していく予定である。また、オートファジーが膵癌内で過剰に誘導される仕組みと、癌細胞内における具体的な機能の詳細を明らかにしていく。さらに臨床応用を前提として、より安全にオートファジーを抑制する手法を開発する。

研究成果

• [雑誌論文] Residual total pancreatectomy: short- and long-term outcome Pancreatol. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto D, Chikamoto A, Sakata K, Taki K, Inoue R, Arima K, Hayashi H, Ohmuraya M, Hirota M, Baba H
  • 雑誌名: Pancreatol 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.pan.2016.04.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unused sterile instruments for closure prevents wound SSI after pancreatic surgery. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto D, Chikamoto A, Arima K, Taki T, Inoue R, Imai K, Yamashita Y, Baba H.
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.jss.2016.02.044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneity of KRAS mutations in pancreatic ductal adenocarcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto D, Arima K, Yokoyama N, Chikamoto A, Taki T, Inoue R, Kaida T, Higashi T, Nitta H, Ohmuraya M, Hirota M, Beppu T, Baba H.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: Epub ahead of print ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] KRAS, BRAF, PIK3CA Mutations and Patient Prognosis in 126 Pancreatic Cancers: Pyrosequencing Technology and Literature Review. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhou L, Baba Y, Kitano Y, Miyake K, Zhang X, Yamamura K, Kosumi K, Kaida T, Arima K, Taki K, Higashi T, Imai K, Hashimoto D, Yamashita Y, Chikamoto A, Beppu T, Tan X, Baba H.
  • 雑誌名: Med Oncol 巻: 33(4) ページ: 32
  • DOI: 10.1007/s12032-016-0745-9.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The diagnostic role of the neutrophil-to-lymphocyte ratio in predicting pancreatic ductal adenocarcinoma in patients with pancreatic diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Okabe H, Hashimoto D, Chikamoto A, Tsuji A, Yamamura K, Kitano Y, Inoue R, Kaida T, Higashi T, Taki K, Imai K, Beppu T, Baba H.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: Epub ahead of print ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-9-3p promotes cell proliferation by targeting TAZ (WWTR1) in hepatocellular carcinoma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Higashi T, Hayashi H, Ishimoto T, Takeyama H, Kaida T, Arima T, Taki T, Sakamoto K, Kuroki H, Okabe H, Nitta H, Hashimoto D, Chikamoto A, Beppu T, Baba H.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 14;113(2) ページ: 252-8
  • DOI: 10.1038/bjc.2015.170.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of postoperative weight loss on survival after resection for pancreatic cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto D, Chikamoto A, Ohmuraya M, Abe S, Nakagawa S, Beppu T, Takamori H, Hirota M, Baba H.
  • 雑誌名: J Parenter Enteral Nutr. 巻: 39(5) ページ: 598-603
  • DOI: 10.1177/0148607114520992.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recombinant soluble thrombomodulin for postoperative disseminated intravascular coagulation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto D, Chikamoto A, Miyanari N, Ohara C, Kuramoto M, Horino K, Ohshima H, Baba H.
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 197(2) ページ: 405-11
  • DOI: 10.1016/j.jss.2015.04.048.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Staging laparoscopy leads to rapid induction of chemotherapy for unresectable pancreato-biliary cancers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto D, Chikamoto A, Sakata K, Nakagawa S, Hayashi H, Ohmuraya M, Hirota M, Yoshida N, Beppu T, Baba H.
  • 雑誌名: Asian J Endoscopic Surg 巻: 8(1) ページ: 59-62
  • DOI: 10.1111/ases.12138.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accessory right hepatic artery branched from gastroduodenal artery. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamashita K, Hashimoto D, Itoyama R, Okabe H, Chikamoto A, Beppu T, Baba H.
  • 雑誌名: Surg Case Rep 巻: 1 ページ: 90
  • DOI: 10.1186/s40792-015-0092-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful surgical internal drainage of postoperative pancreatic pseudocyst through pancreaticojejunostomy with distal pancreatectomy: a case report. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakata K, Hashimoto D, Taki K, Nakahara O, Ohmuraya M, Chikamoto A, Beppu T, Baba H.
  • 雑誌名: Surg Case Rep 巻: 1 ページ: 54
  • DOI: 10.1186/s40792-015-0057-x.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatobiliary and Pancreatic: Skin metastases from cholangiocarcinoma mimicking herpes zoster. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okabe H, Hashimoto D, Chikamoto A, Hayashi H, Nitta H, Taki K, Higashi T, Arima K, Ishiko T, Beppu T, Baba H
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 30(9) ページ: 1337
  • DOI: 10.1111/jgh.12964.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactive lymphoid hyperplasia of the liver requires differential diagnosis of hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Higashi T, Hashimoto D, Beppu T, Kaida T, Arima K, Takeyama H, Taki K, Sakamoto K, Sakata K, Hayashi H, Nitta H, Chikamoto A, Honda Y, Inomata Y, Baba H.
  • 雑誌名: Surg Case Rep 巻: 1 ページ: 31
  • DOI: 10.1186/s40792-015-0034-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute gastric volvulus in a patient with trisomy 21. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Hashimoto D, Takata N, Doi Y, Yoshinaka I, Harada K, Baba H.
  • 雑誌名: Surg Case Rep 巻: 1 ページ: 5
  • DOI: 10.1186/s40792-014-0005-1.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of occult intrahepatic cholangiocarcinoma diagnosed by autopsy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oda E, Hashimoto D, Shiomi Y, Onishi K, Hayashi H, Chikamoto A, Takeya M, Baba H.
  • 雑誌名: Surg Case Rep 巻: 1 ページ: 101
  • DOI: 10.1186/s40792-015-0106-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pancreas-preserving partial duodenectomy of the distal regionpart for large duodenal adenoma: Rreport of a case. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Hashimoto D, Abe S, Chikamoto A, Baba H.
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 45(3) ページ: 390-393
  • DOI: 10.1007/s00595-014-0868-6.
  • 査読あり
• [学会発表] 高齢者に対して膵頭十二指腸切除術を安全に行うために (2015)
  • 著者名/発表者名: 橋本大輔、近本 亮、辻 顕、山村謙介、井上梨沙、有馬浩太、髙城克暢、東孝暁、新田英利、別府透、馬場秀夫
  • 学会等名: 第77回日本臨床外科学会総会
  • 発表場所: 福岡サンパレス
  • 年月日: 2015-11-28 – 2015-11-28
• [学会発表] Heterogeneity of KRAS mutation in pancreatic ductal adenocarcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Hashimoto、Kota Arima,Akira Chikamoto,Katsunobu Taki,Risa Inoue,Takayoshi Kaida,Takaaki Higashi,Hidetoshi Nitta,Hiromitsu Hayashi,Hideo Baba
  • 学会等名: The 47th European Pancreatic Club
  • 発表場所: Palacio de Congresos de Toledo El Greco
  • 年月日: 2015-06-25 – 2015-06-25
• [学会発表] 膵液瘻はゼロにできるのか？膵空腸挿入吻合法と膵管空腸吻合法 (2015)
  • 著者名/発表者名: 橋本大輔、有馬浩太、井上梨沙、髙城克暢、甲斐田剛圭、東孝暁、武山秀晶、新田英利、林洋光、岡部弘尚、近本亮、別府透、馬場秀夫
  • 学会等名: 第27回日本肝胆膵外科学会・学術集会
  • 発表場所: ホテルグランパシフィック LE DAIBA（東京都）
  • 年月日: 2015-06-12 – 2015-06-12
• [学会発表] 膵頭十二指腸切除術後の合併症死亡ゼロを目指して (2015)
  • 著者名/発表者名: 橋本大輔、近本亮、坂田和也、岡部弘尚、髙城克暢、井上梨沙、有馬浩太、新田英利、林洋光、別府透、馬場秀夫
  • 学会等名: 第115回 日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県）
  • 年月日: 2015-04-16 – 2015-04-16