ボリノスタットによるオートファジー誘導とMGMT抑制効果に関する研究

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26861141
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 小倉 良介 新潟大学, 医歯学総合病院, 医員 (70626423)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: ボリノスタット / シャペロン介在性オートファジー / 局在 / MGMT

研究実績の概要

【研究の概要】ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であるボリノスタットには、悪性神経膠腫の薬剤耐性のひとつであるMGMT活性を抑制する作用を有するが、その機序は不明な点が多い。本研究では、オートファジーとの関係に注目し、ボリノスタットによるMGMT活性抑制機序について検討した。
【具体的内容】①細胞増殖抑制効果：悪性神経膠腫の代表薬であるテモゾロミド、今回注目したボリノスタットには、いずれも悪性神経膠腫細胞株に対して、容量依存性の細胞増殖抑制効果を認めた。両者を併用することで、さらに強力な細胞増殖抑制効果が認められた。②MGMT蛋白の発現と局在：MGMT蛋白の発現を、Western blot法で確認すると、ボリノスタット群においてMGMT蛋白の発現が亢進していた。その局在について、蛍光免疫染色法で確認すると、MGMT蛋白の局在は核内から核外へ移行していた。さらに、細胞質内に移行したMGMTは、選択的オートファジーであるシャペロン介在性オートファジーの指標であるLAMP2aと局在が近接していた。
【意義と重要性】
MGMTがテモゾロミド耐性を発揮するためには、核内に局在している必要がある可能性が示唆された。さらに核外で過剰に発現したMGMT蛋白は、シャペロン介在性オートファジーで分解される可能性が示唆された。本研究を通して、MGMT蛋白をはじめとする薬剤耐性酵素の局在を変化させることは、薬剤耐性克服の新たな治療戦略である可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Chemical screening identifies EUrd as a novel inhibitor against Temozolomide-resistant glioblastoma-initiating cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Y, Ohtsu N, Echizenya S, Otsuguro S, Ogura R, Natsumeda M, Isogawa M, Aoki H, Ichikawa S, Sakaitani M, Matsuda A, Maenaka K, Fujii Y, Kondo T.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/stem.2380.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical profiles of IDH1, MGMT and P53: practical significance for prognostication of patients with diffuse gliomas. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogura R, Tsukamoto Y, Natsumeda M, Isogawa M, Aoki H, Kobayashi T, Yoshida S, Okamoto K, Takahashi H, Fujii Y, Kakita A.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 35(4) ページ: 324-335
  • DOI: 10.1111/neup.12196.
  • 査読あり