蓄尿機能障害ラットモデルにおける求心性神経活動と膀胱微小収縮の病態機能解析

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26861258
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 相澤 直樹 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80595257)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 膀胱 / 求心性神経 / 下部尿路機能障害 / 膀胱微小収縮

研究実績の概要

ラット膀胱伸展受容一次求心性神経の有髄Aδおよび無髄C線維の活動性に及ぼす各種薬剤の作用および病態モデルにおける活動性変化を検討した。研究A：アドレナリンα1D（α1D-AR）選択的拮抗薬のBMY7378の静脈内および膀胱内投与の検討から、膀胱のα1D-ARはAδ線維の活動性を促進的に調節することで、膀胱伸展知覚受容に関与することが示唆された。ムスカリン性アセチルコリン受容体（mAChR）刺激薬であるoxotremorineの膀胱内注入による検討から、C線維には膀胱のmAChR刺激に感受性のあるものと無いものの二種類が存在し、抗コリン薬のimidafenacinおよび5-HMTは膀胱mAChRを介してC線維の活動性を抑制することが示された。末梢限局的に作用する内因性カンナビノイド分解酵素阻害薬のURB937は、膀胱内PGE2注入により惹起されるC線維の活動性を抑制し、化学刺激物質により求心性神経活動が亢進している状態に対しても、内因性カンナビノイドが抑制作用を有することが示された。
研究B：雄性Wistarラットを用いて膀胱出口部部分閉塞（BOO）モデルを作成し、10日後に求心性神経活動を測定する実験系を確立した。先行結果では、偽手術群に比べBOO群でAδ線維の活動性が減弱し、BOOによる除神経により求心性神経活動の減弱が推測されたが、C線維においてはそのような減弱は見られなかった。BOO群では高頻度に膀胱の筋原性微小収縮が観察され、この微小収縮の収縮開始（立ち上がり）に同期して、Aδ線維の活動性が増大していた。このことは、BOOにおける膀胱微小収縮が、特にAδ線維の活動性亢進と密接に関連していることを示唆し、BOOにおける病態生理を理解する上で重要な知見となると考えられた。
研究C：摘出膀胱をモニターするためのCCDカメラと記録モジュールを購入し、実験系の確立を目指している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究AおよびBにおいて、健常ラットおよび病態ラット（BOOラット）の両者を用いて、膀胱伸展時における一次求心性神経活動測定を行い、研究Aについては種々の薬物の効果を検討できた。これらの結果は学会発表および論文発表に至っている。研究Cにおいては実験系の確立をほぼ完了し、平成27年度は実際に実験を行う計画である。

今後の研究の推進方策

下部尿路機能障害に対する新規治療候補薬探索のため、今後も独創的な研究ツールを用いて、種々の薬物の排尿機能、特に求心路に及ぼす影響を検討する予定である。これらの検討は、下部尿路機能障害における知覚伝達路の病態生理において非常に重要な検討であると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of Sildenafil, a Phosphodiesterase Type 5 Inhibitor, on the Primary Single Afferent Activity of the Rat Bladder (2015)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Ito H, Sugiyama R, Fujimura T, Fukuhara H, Kume H, Homma Y, Igawa Y.
  • 雑誌名: LUTS: Lower Urinary Tract Symptoms 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/luts.12095
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of L-arginine, mirabegron, and oxybutynin on the primary bladder afferent nerve activities synchronized with reflexic, rhythmic bladder contractions in the rat. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Homma Y, Igawa Y.
  • 雑誌名: Neurourol Urodyn. 巻: 34 ページ: 368-74
  • DOI: 10.1002/nau.22571.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Selective inhibitory effect of imidafenacin and 5-hydroxymethyl tolterodine on capsaicin-sensitive C-fibers of the primary bladder mechanosensitive afferent nerves in the rat. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Ito H, Sugiyama R,, Fujimura T, Suzuki M, Fukuhara H, Homma Y, Igawa Y.
  • 雑誌名: J Urol. 巻: 0 ページ: 0
  • DOI: 10.1016/j.juro.2014.09.005.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of Peripheral Fatty Acid Amide Hydrolase Depresses Activities of Bladder Mechanosensitive Nerve Fibers of the Rat. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Petter Hedlund, Claudius Fullhase, Ito H, Homma Y, Igawa Y.
  • 雑誌名: J Urol. 巻: 0 ページ: 0
  • DOI: 10.1016/j.juro.2014.04.008
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 下部尿路機能障害に対する治療候補薬としての内因性カンナビノイドの可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 相澤直樹
  • 雑誌名: Urology Today 巻: 21 ページ: 155-61
• [学会発表] Direct evidence for contribution of muscarinic receptors to the facilitation of primary bladder mechanosensitive c-fiber afferents if the rat. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Ito H, Sugiyama R, Kamei J, Akiyama Y, Fujimura T, Suzuki M, Homma Y, Igawa Y
  • 学会等名: 44th Annual Meeting of the International Continence Society (ICS)
  • 発表場所: Rio de Janeiro, Brazil
  • 年月日: 2014-10-22 – 2014-10-22
• [学会発表] Physiological role of the bladder Alpha1D- adrenoceptor in the activation of single-unit primary bladder afferent activity in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Ito H, Sugiyama R, Kamei J, Akiyama Y, Fujimura T, Suzuki M, Homma Y, Igawa Y
  • 学会等名: 44th Annual Meeting of the International Continence Society (ICS)
  • 発表場所: Rio de Janeiro, Brazil
  • 年月日: 2014-10-22 – 2014-10-22
• [学会発表] ラット膀胱伸展受容一次求心性神経のＣ線維の活動性に対する膀胱ムスカリン受容体の促進的寄与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 相澤直樹、伊藤悠城、杉山梨乃、亀井潤、秋山佳之、市原浩司、藤村哲也、鈴木基文、福原浩、久米春喜、本間之夫、井川靖彦
  • 学会等名: 第21回排尿機能学会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山市）
  • 年月日: 2014-09-18 – 2014-09-18
• [学会発表] ラット膀胱伸展受容求心性神経活動制御における膀胱アドレナリンα1Ｄ受容体の生理的役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 相澤直樹、伊藤悠城、杉山梨乃、亀井潤、秋山佳之、市原浩司、藤村哲也、鈴木基文、福原浩、久米春喜、本間之夫、井川靖彦
  • 学会等名: 第21回排尿機能学会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山市）
  • 年月日: 2014-09-18 – 2014-09-18
• [学会発表] Inhibitory effect of URB937, a peripherally-restricted inhibitor of fatty acid amide hydrolase, on prostaglandin E2-induced hyperactivity of bladder mechanoafferent nerve fibers in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Hedlund P, Homma Y, Igawa Y
  • 学会等名: The Annual Meeting of American Urological Association (AUA) 2014
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2014-05-17 – 2014-05-17
• [学会発表] 新規抗コリン薬fesoterodineの活性代謝物5-hydroxymethyl tolterodineは、ラット膀胱伸展受容求心性神経において、capsaicin感受性C線維を選択的に抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 相澤直樹、本間之夫、井川靖彦
  • 学会等名: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市）
  • 年月日: 2014-04-26 – 2014-04-26
• [学会発表] URB937, a peripherally-restricted inhibitor of fatty acid amide hydrolase, reduces prostaglandlin E2-induced hyperactivity of bladder mechanoafferent nerve fibers in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Hedlund P, Homma Y, Igawa Y
  • 学会等名: 29th Annual European Association of Urology(EAU) Congress
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2014-04-13 – 2014-04-13
• [学会発表] Selective inhibitory effect of 5-hydroxymethyl tolterodine (5-HMT), an active metabolite of fesoterodine, on capsaicin-sensitive C-fibers among the primary bladder mechanosensitive afferent nerves in the rat. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Homma Y, Igawa Y
  • 学会等名: 29th Annual European Association of Urology(EAU) Congress
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2014-04-13 – 2014-04-13
• [備考] 東京大学大学院 医学系研究科 コンチネンス医学講座HP
  • URL: http://cont-med.umin.jp/