蓄尿機能障害ラットモデルにおける求心性神経活動と膀胱微小収縮の病態機能解析

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26861258
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 相澤 直樹 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80595257)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 膀胱 / 求心性神経 / 下部尿路機能障害 / 膀胱微小収縮

研究実績の概要

研究A：アドレナリンα1A（α1A-AR）選択的拮抗薬シロドシンおよび、α1D-AR拮抗薬BMY7378の静脈内および膀胱内投与の検討から、膀胱のα1A-およびα1D-ARsはAδ線維の活動性を促進的に調節することで、膀胱伸展知覚受容に関与することが示唆された。この作用は、β3-AR刺激薬のミラベグロンで見られるような、膀胱の筋原性微小収縮と関連した求心性神経活動の調節機構とは異なる機序が関与している可能性が示唆された。末梢限局的に作用する内因性カンナビノイド分解酵素阻害薬のURB937は、膀胱内PGE2注入により惹起されるC線維の活動性を抑制し、化学刺激物質により求心性神経活動が亢進している状態に対しても、内因性カンナビノイドが抑制作用を有することが示された。
研究B：雄性Wistarラットを用いて膀胱出口部部分閉塞（BOO）モデルを作成し、4日後および10日後に求心性神経活動を測定する実験系を確立した。その結果、偽手術群に比べBOO群でAδ線維の活動性が減弱するが、C線維の活動性は変化しておらず、BOOによる有髄神経の除神経作用が考えられ、この変化は10日後において顕著であった。加えて、BOO群では高頻度に膀胱の筋原性微小収縮が観察され、この微小収縮の収縮開始（立ち上がり）に同期して、AδおよびC線維の両者の活動性が増大していた。このことは、BOOにおける膀胱微小収縮が、膀胱伸展受容一次求心性神経の活動性亢進と密接に関連していることを示唆し、BOOにおける過活動膀胱症状発現の病態生理を理解する上で重要な知見となると考えられた。
研究C：摘出膀胱をモニターするためのCCDカメラと記録モジュールを購入し、実験系の確立を目指した。先行研究として、膀胱・骨盤神経周辺臓器を取り出し、特殊なチャンバー内で求心性神経活動を測定するEx vivo系を確立した。この実験系を用いて、in vivo系では体温の影響を考慮しなくてはならないTRPM8拮抗薬を用いて薬理学的検討を行うことができた。

研究成果

• [国際共同研究] IRCCS Ospedale San Raffaele(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: IRCCS Ospedale San Raffaele
• [国際共同研究] Lund University(Sweden)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: Lund University
• [国際共同研究] Aarhus University(Denmark)
  • 国名: デンマーク
  • 外国機関名: Aarhus University
• [雑誌論文] Functional role of the transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8) ion channel in the urinary bladder assessed by conscious cystometry and ex vivo measurements of single-unit mechanosensitive bladder afferent activities in the rat. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Aizawa N, Sugiyama R, Watanabe S, Takahashi N, Tajimi M, Fukuhara H, Homma Y, Kubota Y, Andersson KE, Igawa Y.
  • 雑誌名: BJU Int. 巻: 117 ページ: 484-94
  • DOI: 10.1111/bju.13225.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of Sildenafil, a Phosphodiesterase Type 5 Inhibitor, on the Primary Single Afferent Activity of the Rat Bladder (2015)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Ito H, Sugiyama R, Fujimura T, Fukuhara H, Kume H, Homma Y, Igawa Y.
  • 雑誌名: LUTS: Lower Urinary Tract Symptoms 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/luts.12095
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibitory effects of retigabine, a Kv7 channel activator, on mechanosensitive primary bladder afferent activities and nociceptive behaviors in rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Wakamatsu D, Kida J, Otsuki T, Saito Y, Matsuya H, Homma Y, Igawa Y.
  • 雑誌名: Neurourol Urodyn. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1002/nau.22920.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Functional roles of bladder α1-adrenoceptors in the activation of single-unit primary bladder afferent activity in rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Sugiyama R, Ichihara K, Fujimura T, Fukuhara H, Homma Y, Igawa Y.
  • 雑誌名: BJU Int. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/bju.13313.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] URB937, a peripherally-restricted inhibitor for fatty acid amide hydrolase, reduces prostaglandin E2 -induced bladder overactivity and hyperactivity of bladder mechano-afferent nerve fibers in rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Gandaglia G, Hedlund P, Fujimura T, Fukuhara H, Montorsi F, Homma Y, Igawa Y.
  • 雑誌名: BJU Int. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/bju.13223.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Long-term caloric restriction in rats may prevent age related impairment of in vitro bladder function. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Aizawa N, Fujita Y, Suzuki M, Fukuhara H, Homma Y, Kubota Y, Ito M, Andersson KE, Igawa Y.
  • 雑誌名: J Urol. 巻: 193 ページ: 2123-30
  • DOI: 10.1016/j.juro.2014.11.005.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of L-arginine, mirabegron, and oxybutynin on the primary bladder afferent nerve activities synchronized with reflexic, rhythmic bladder contractions in the rat. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Homma Y, Igawa Y.
  • 雑誌名: Neurourol Urodyn. 巻: 34 ページ: 368-74
  • DOI: 10.1002/nau.22571.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Selective inhibitory effect of imidafenacin and 5-hydroxymethyl tolterodine on capsaicin sensitive C fibers of the primary bladder mechanosensitive afferent nerves in the rat. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Ito H, Sugiyama R, Fujimura T, Suzuki M, Fukuhara H, Homma Y, Igawa Y.
  • 雑誌名: J Urol. 巻: 193 ページ: 1423-32
  • DOI: 10.1016/j.juro.2014.09.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 下部尿路の求心性神経とNO/cGMP (2015)
  • 著者名/発表者名: 相澤直樹、井川靖彦
  • 雑誌名: 排尿障害プラクティス 巻: 23 ページ: 25-34
• [学会発表] 網羅的遺伝子解析を用いた、マウス膀胱における遺伝子発現の加齢性変化と性差の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 相澤直樹、亀井潤、伊藤悠城、堀田晴美、藤田泰典、伊藤雅史、小島俊男、本間之夫、井川靖彦
  • 学会等名: 第8回排尿障害モデル動物研究会
  • 発表場所: グランディエールブケトーカイ（静岡市）
  • 年月日: 2015-12-04 – 2015-12-04
• [学会発表] Inhibitory effects of intravesical administration of silodosin, a selective α1A-adrenoceptor antagonist, on single-unit primary bladder afferent activities of the rat. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Ito H, Sugiyama R, Kamei J, Akiyama Y, Ichihara K, Homma Y, Igawa Y
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of the International Continence Society (ICS)
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 2015-10-07 – 2015-10-07
  • 国際学会
• [学会発表] Direct influence of systemic desensitization by resiniferatoxin on the activities of Aδ- and C-fibers in the rat primary mechanosensitive afferents. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Ito H, Sugiyama R, Kamei J, Akiyama Y, Ichihara K, Homma Y, Igawa Y
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of the International Continence Society (ICS)
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 2015-10-07 – 2015-10-07
  • 国際学会
• [学会発表] ラット膀胱伸展受容一次求心性神経のAδおよびC線維の活動性に及ぼすresiniferatoxin脱感作の直接作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 相澤直樹、伊藤悠城、杉山梨乃、亀井潤、秋山佳之、市原浩司、本間之夫、井川靖彦
  • 学会等名: 第22回排尿機能学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル札幌（札幌市）
  • 年月日: 2015-09-11 – 2015-09-11
• [学会発表] 膀胱求心性神経の生理学的・薬理学的機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 相澤直樹、井川靖彦
  • 学会等名: 第22回排尿機能学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル札幌（札幌市）
  • 年月日: 2015-09-09 – 2015-09-09
  • 招待講演
• [学会発表] OABの新規治療薬の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 相澤直樹、井川靖彦
  • 学会等名: 第103回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（金沢市）
  • 年月日: 2015-04-19 – 2015-04-19
  • 招待講演
• [学会発表] ラット膀胱伸展受容一次求心性神経活動に及ぼす選択的α1Aアドレナリン受容体拮抗薬シロドシンの膀胱内投与による効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 相澤直樹、伊藤悠城、杉山梨乃、藤村哲也、福原浩、久米春喜、本間之夫、井川靖彦
  • 学会等名: 第103回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 金沢都ホテル（金沢市）
  • 年月日: 2015-04-19 – 2015-04-19
• [備考] 東京大学大学院 医学系研究科 コンチネンス医学講座HP
  • URL: http://cont-med.umin.jp/