研究課題
癌の進行に対して生活習慣病が大きく関与していると考えられており、循環器疾患である高血圧と癌の関連性についても基礎、臨床研究において重要性を示唆する報告がある。高血圧の原因の一つに、レニン・アンジオテンシン系の亢進があげられる。その中でも、昇圧ペプチドであるアンジオテンシンII（Ang II）が癌の進行に関与していることが報告されているが、癌転移促進メカニズムについては不明な点が多く残されている。本研究では、Ang IIシグナルの癌肺転移増悪メカニズム解明から抗癌転移薬を開発し、悪性腫瘍の血行性他臓器転移に対する新規治療法の確立を目的とし、本年度は血行性癌転移モデルマウスを用いて、生理活性ペプチドの転移抑制効果の評価、転移抑制メカニズムの解析を行った。また、子宮肉腫の血行性肺転移に対する抗転移薬の有効性を評価するために子宮肉腫転移モデルの確立を行った。（１）血行性メラノーマ肺転移モデルを用いた検討により、AngIIを持続投与したマウスでは、コントロールマウスと比較して癌肺転移が増悪することを確認した。また、心房性ナトリウム利尿ペプチド投与により、AngII誘導性メラノーマ肺転移が有意に抑制されることを明らかにした。（２）AngIIを持続投与したマウスの肺血管内皮細胞において、細胞接着因子の発現が増加し、心房性ナトリウム利尿ペプチド投与によりその発現増加が抑制されることを明らかにした。また、AngIIを持続投与したマウスでは、尾静脈投与した癌細胞の肺への接着が増加し、心房性ナトリウム利尿ペプチド投与により抑制されることを明らかにした。（３）GFP導入ヒト子宮肉腫株を作製し、免疫不全マウスの子宮に移植することで子宮肉腫自然転移モデルを確立した。モデルは90%以上の確立で自然肺転移を形成し、再現性あるモデル作製に成功した。
2: おおむね順調に進展している
当年度は、血行性癌転移モデルマウスを用いて、Ang II誘導性転移増悪化に対する心房性ナトリウム利尿ペプチドの抑制効果の検討、子宮肉腫転移モデルの確立を計画していた。血行性癌肺転移モデルを用いた検討において、Ang IIによる癌肺転移増悪効果に対する心房性ナトリウム利尿ペプチドの抑制作用、血管内皮細胞での接着因子発現変化に対する調節機構を明らかにした。また、自然肺転移形成能を有する子宮肉腫転移モデルマウスを確立した。これらの研究結果をもとに、癌転移増悪メカニズムの解明を進めており、進展状況は順調であると考えられる。
これまでの研究結果をもとに、Ang IIによる癌転移増悪メカニズム解析を進めると共に、抗高血圧薬や生理活性ペプチドの転移抑制薬としての有効性や転移抑制メカニズムを明らかにする。また、子宮肉腫転移モデルを用いて、子宮肉腫の血行性肺転移に対する転移抑制薬の有効性評価を行う。（1）Ang II増悪血行性癌肺転移モデルを用いて、生理活性ペプチドによる転移抑制効果を評価する。in vivo、in vitroの評価により癌-血管内皮接着過程、組織移行過程における生理活性ペプチドの作用を明らかにする。PCRやウェスタンブロットを用いて、転移調整因子やシグナルの同定や免疫細胞を介した転移調節機構の解明を行う。（2）子宮肉腫転移モデルマウスを用いて、抗転移薬や生理活性ペプチドの子宮肉腫他臓器転移に対する抑制効果を評価する。
当年度は、当初計画よりもin vivo実験での薬物濃度設定が順調に進み、使用薬物量を少なくすることができた。また、年度途中での所属機関の移行があり、動物実験の中断期間があったため、予定より動物や研究試薬類の購入が少なかったことから、次年度使用額が発生した。
次年度は、実験動物を用いた評価検討を行うため、研究経費の多くは癌転移モデル作製のための実験動物（マウス）の購入に充てる予定であり、次年度使用額を合わせて使用予定である。また、核酸・タンパク実験のため、PCR試薬やウェスタンブロット試薬、抗体購入に研究費の使用を予定しているが、マイクロアレイを用いた網羅的解析を行うために、次年度使用額を使用する予定である。
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