Dock関連分子による緑内障と視神経炎の治療研究

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26861479
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 木村 敦子 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 主任研究員 (60569143)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 緑内障 / 神経保護

研究実績の概要

本研究では中枢神経系に特異的に発現するguanine nucleotide exchange factor (GEF) の１つであるDock3 の機能に注目し、神経保護と軸索再生療法の可能性を検討する。特に網膜神経節細胞（RGC）に対する保護効果のメカニズムを解明し、さらに緑内障や視神経損傷モデル動物における治療効果をin vivoで解析する。一方Dock3はオリゴデンドロサイトにも発現することから、視神経脱髄を発症する疾患モデル動物を作製し、ミエリンの保護や再髄鞘化に与える影響を検討する。Dock3過剰発現マウスにCuprizoneを投与して脱髄疾患のモデル動物を作成したところ、野生型マウスに比べてミエリンが保たれ、視機能も維持することがわかった。
また正常眼圧緑内障モデル動物に対してバルプロ酸を毎日投与したところ、治療開始から2週間後には網膜神経節細胞死の抑制が観察され、視機能障害の進行も予防できることがわかった。一方、高濃度のグルタミン酸をマウスの眼球に投与すると網膜神経節細胞死が観察されるが、この時にバルプロ酸を投与したマウスでは網膜変性が抑制され、網膜機能も保たれていた。バルプロ酸は網膜のグリア細胞に発現する神経栄養因子 (BDNF)の発現量を上昇させる。そこでBDNFの受容体であるTrkBが網膜神経節細胞から欠損するマウスで同様の毒性実験を行った。その結果バルプロ酸の神経保護効果が大きく減少したことから、バルプロ酸による神経保護作用にはBDNF-TrkB経路が関与することが明らかとなった。以上から既存薬であるバルプロ酸の神経保護作用が緑内障治療にも有用な可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

Dock3によるミエリン保護効果に加えて、バルプロ酸による神経保護効果について、合計3報の論文発表を行った。

今後の研究の推進方策

引き続きDock3による神経保護効果と、視神経炎に対する治療効果を検討する。

次年度使用額が生じた理由

消耗品費の節約などにより、支出の抑制に成功した。

次年度使用額の使用計画

学会出張、論文出版費なども含めて、消耗品などを中心に使用予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Valproic acid prevents retinal degeneration in a murine model of normal tension glaucoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Guo, X., Noro, T., Harada, C., Tanaka, K., Namekata, K. and *Harada, T
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 588 ページ: 108-113
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.12.054.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Valproic acid prevents NMDA-induced retinal ganglion cell death via stimulation of neuronal TrkB receptor signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Namekata K, Guo X, Noro T, Harada C, Harada T.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 185 ページ: 756-64
  • DOI: doi: 10.1016/j.ajpath.2014.11.005.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dock3 overexpression and p38 MAPK inhibition synergistically stimulate neuroprotection and axon regeneration after optic nerve injury. (2014)
  • 著者名/発表者名: Semba K, Namekata K, Kimura A, Harada C, Katome T, Yoshida H, Mitamura Y, Harada T.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 581 ページ: 89-93
  • DOI: doi: 10.1016/j.neulet.2014.08.034.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dock3 protects myelin in the cuprizone model for demyelination. (2014)
  • 著者名/発表者名: Namekata K, Kimura A, Harada C, Yoshida H, Matsumoto Y, Harada T.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 5 ページ: e1395
  • DOI: doi: 10.1038/cddis.2014.357.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dock GEFs and their therapeutic potential: neuroprotection and axon regeneration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Namekata K, Kimura A, Kawamura K, Harada C, Harada T.
  • 雑誌名: Prog Retin Eye Res. 巻: 43 ページ: 1-16
  • DOI: doi: 10.1016/j.preteyeres.2014.06.005.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Valproic acid protects retinal neurons from NMDA-induced neurotoxicity via stimulation of neuronal TrkB receptors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kimura, Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Takahiko Noro, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 2015 Asia-ARVO
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2015-02-18
• [学会発表] Spermidine stimulates neuroprotection and optic nerve regeneration following optic nerve injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiko Noro , Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Yuriko Azuchi, Tadashi Nakano, Hiroshi Tsuneoka, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 2015 Asia-ARVO
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2015-02-18
• [備考] 抗てんかん薬から緑内障治療薬へ ～バルプロ酸の神経保護作用メカニズムの解明～
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/topics/2015/0319.html