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2015 年度 実施状況報告書

オステオカルシンの内分泌作用に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 26861553
研究機関九州大学

研究代表者

溝上 顕子  九州大学, 歯学研究科(研究院), 助教 (70722487)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワードオステオカルシン / インクレチン / エネルギー代謝 / 性差
研究実績の概要

本年度の成果は、低カルボキシル化オステオカルシン(GluOC)による糖・エネルギー代謝改善効果に雌雄で違いがある原因の一端を明らかにしたことである。
GluOCは、糖・エネルギー代謝の調節、雄の生殖機能等に大きく関わることが報告されている。我々は、雌性マウスに対して長期間GluOCを経口投与すると、空腹時血糖の低下、耐糖能の改善、および脂肪細胞の縮小化が認められることを報告した。本年度、我々は雄性マウスで同様の実験を行い、雄性マウスに対するGluOCの長期間投与は耐糖能およびインスリン抵抗性の悪化を引き起こすことを明らかにした。また、GluOC投与群において脂肪細胞の肥大化と血中アディポネクチン濃度の低下が認められた。これらの所見は、高脂肪高ショ糖食で飼育したメタボリックシンドロームモデルマウスにおいて、より顕著であった。
GluOCによって血中テストステロン濃度が上昇したことから、精巣摘出術を施したマウスで同様の実験を行うと、雌性マウス同様にGluOCによる糖代謝の改善が認められた。さらに、雌性マウスに浸透圧ポンプを用いてテストステロン持続投与しつつ同様の実験を行うと、GluOCによって耐糖能が悪化した。テストステロンは脂肪細胞からのアディポネクチン分泌を抑えることが報告されている。実際、GluOC投与群およびテストステロン持続投与群ではコントロールと比べて血中アディポネクチン濃度が減少していた。以上のことから、GluOCのエネルギー代謝改善効果には雌雄差があり、それはGluOCによる血中テストステロン濃度上昇とそれに伴うアディポネクチンの減少による可能性が高いことが示唆された。
GluOCの効果に性差があるという事実は、臨床応用を考えた際に重要であり、その原因の一端を明らかにした意義は大きい。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

マウスの性別を区別しつつ実験を行ったところ、継続的な GluOC 経口投与は、エネルギー代謝の調節に関わるがその応答には雌雄差があることを明確にした。そして、その原因の1つはGluOCによる血中テストステロン濃度の上昇と、それに伴う血中アディポネクチンの減少である可能性が高いことを突き止め、性別によってGluOCの効果に違いが生じる原因の一端を明らかにした。
また、GLP-1受容体欠損マウスの解析も進展しており、GluOCの内分泌作用にGLP-1が必須であることを示唆するデータを得ている。
以上のことから、当研究は当初の計画通りおおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

GLP-1受容体遺伝子欠損マウス(GLP-1R KO)にGluOCを長期間投与すると、耐糖能が悪化するという結果を得ている。そこで、GluOCによる代謝改善効果におけるGLP-1の役割を解明するため、GluOCを長期間投与したGLP-1R KO肝臓における糖新生関連遺伝子の発現量比較、血中インスリン・グルカゴン濃度の比較、単離したラ氏島や脂肪細胞を用いてGluOC刺激に対する応答を比較する。また、上記の実験を、雌雄を区別しながら行う。

次年度使用額が生じた理由

投稿中の論文に対して、査読により修正を求められる可能性があり、新年度に追加実験を行う必要が生じる可能性が高かったため。

次年度使用額の使用計画

主にELISAキットと一般試薬の購入に充当する。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 備考 (1件) 産業財産権 (2件)

  • [雑誌論文] Long-term oral administration of osteocalcin induces insulin resistance in male mice fed a high-fat, high-sucrose diet2016

    • 著者名/発表者名
      Yasutake Y., Mizokami A., Kawakubo-Yasukochi T., Chishaki S., Takahashi I., Takeuchi H., Hirata M.
    • 雑誌名

      Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.

      巻: 310 ページ: E662-675

    • DOI

      10.1152/ajpendo.00334.2015.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] オステオカルシンとインスリン分泌2015

    • 著者名/発表者名
      溝上 顕子、川久保-安河内 友世、竹内 弘、平田 雅人
    • 雑誌名

      日薬理誌(Folia Pharmacol. Jpn.)

      巻: 145 ページ: 201-205

    • DOI

      10.1254/fpj.145.201.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Promotion of insulin-induced glucose uptake in C2C12 myotubes by osteocalcin.2015

    • 著者名/発表者名
      Tsuka S., Aonuma F., Higashi S., Ohsumi T., Nagano K., Mizokami A., Kawakubo-Yasukochi T., Masaki C., Hosokawa R., Hirata M., Takeuchi H.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 459 ページ: 437-442

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2015.02.123.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Sex difference in osteocalcin action2016

    • 著者名/発表者名
      溝上 顕子
    • 学会等名
      Gendered Innovationsが拓く明るい未来. Symposium for Diversity Initiatives and Gendered Innovations 多様性の推進と性差に着目した技術革新
    • 発表場所
      福岡市
    • 年月日
      2016-03-18
    • 招待講演
  • [学会発表] The effect of uncarboxylated osteocalcin on glucose utilization in mice.2016

    • 著者名/発表者名
      Mizokami A., Yasutake Y., Chishaki S., Kawakubo-Yasukochi T., Takeuchi H., Hirata M.
    • 学会等名
      The 13th Asia Pacific Federation of Pharmacologists (APFP) Meeting.
    • 発表場所
      Bangkok, Thailand
    • 年月日
      2016-02-01 – 2016-02-03
    • 国際学会
  • [学会発表] Gender difference in the endocrine function of osteocalcin.2015

    • 著者名/発表者名
      Mizokami A., Yasutake Y., Hirata M.
    • 学会等名
      The 63rd Annual Meeting of Japanese Association for Dental Research
    • 発表場所
      福岡市
    • 年月日
      2015-10-30 – 2015-10-31
    • 国際学会
  • [学会発表] 長期的なオステオカルシンの経口投与による代謝の改善とその性差2015

    • 著者名/発表者名
      溝上 顕子、安武 雄、安河内 友世、平田 雅人
    • 学会等名
      第57回歯科基礎医学会学術大会・総会
    • 発表場所
      新潟市
    • 年月日
      2015-09-11 – 2015-09-13
  • [備考] 九州大学大学院歯学研究院口腔細胞工学ホームページ

    • URL

      http://www.mcb.dent.kyushu-u.ac.jp/index.html

  • [産業財産権] 非または低カルボキシル化オステオカルシンの製造方法およびその利用2015

    • 発明者名
      平田 雅人、溝上 顕子、安河内 友世
    • 権利者名
      国立大学法人九州大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2015-161238
    • 出願年月日
      2015-08-18
  • [産業財産権] メタボリックシンドロームの予防または改善のための食用組成物2015

    • 発明者名
      平田 雅人、溝上 顕子、山下 泰寿安河内 友世、
    • 権利者名
      国立大学法人九州大学、株式会社 クリーン・エコバランス
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2015-161239
    • 出願年月日
      2015-08-18

URL: 

公開日: 2017-01-06  

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