研究課題
癌治療における治療抵抗性には、様々なストレスに対して高い抵抗性を有する癌幹細胞と呼ばれる少数の癌細胞が重要な役割を担っていることが分かってきた。また、治療抵抗性に関わる喫緊の課題として、分子標的治療薬に対する耐性化が挙げられるが、これまで耐性化に伴い癌幹細胞の性質がどのように変化するのかは明らかにされていない。そこで本研究では、癌幹細胞マーカーであるCD44バリアント（CD44v）陽性癌細胞を用いて、EGFR標的治療薬セツキシマブに耐性を有する細胞を作製し、各細胞の代謝やシグナルの違いを明らかにすることにより、セツキシマブ耐性に関わる癌幹細胞特異的なマーカーを見出だす。さらに、EGFR依存性の異なる癌幹細胞を標的とした薬剤による新規治療法を開発することを目的として行った。まず、2種類のCD44v陽性口腔扁平上皮癌細胞からなるセツキシマブ耐性細胞の樹立に成功した。樹立したセツキシマブ耐性細胞と親株の細胞を用いて、マイクロアレイによる遺伝子発現解析を行ったところ、セツキシマブ耐性細胞ではCD44v陽性の未分化な腫瘍を形成する細胞と遺伝子発現が似ており、より癌幹細胞としての性質が強いことが示唆された。実際にそれぞれの細胞を免疫不全マウスの背部皮下に移植すると、親株では組織学的に分化型の腫瘍を形成するのに対し、セツキシマブ耐性細胞では未分化な腫瘍を形成することを確認し、分化能にも違いがあることが示唆された。次に、メタボローム解析を行いそれぞれの細胞の細胞内代謝の違いを検討したところ、セツキシマブ耐性細胞では親株とは依存する代謝経路が違うことが明らかとなった。またセツキシマブ耐性細胞に特異的に発現する癌幹細胞様形質を決定づける分子の候補を見つけ、治療標的となりうるか担癌マウスモデルにおいて治療実験を行った。
すべて 2016
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J Control Release
巻: 230 ページ: 26-33
10.1016/j.jconrel.2016.03.038
