研究課題
本研究の主たる目的は難治性骨系統疾患の一つであるFGFR3骨形成不全症(タナトフォリック骨異形成症および軟骨無形成症)の病態解明とその治療法の探索である。FGFR3骨形成不全症とは、四肢の短縮を伴う先天性の骨・軟骨形成異常症である。その治療法の開発には疾患の病態を再現するヒトモデルの構築が必要であった。そこで本研究においてFGFR3骨形成不全症由来 iPS 細胞を樹立し、軟骨に分化誘導させ、疾患軟骨分化誘導モデルを構築した。軟骨へ分化誘導した結果、疾患特異的iPS細胞では軟骨組織形成の異常が認められた。この異常はスタチンを投与することにより回復した。また、iPS 細胞疾患モデルに加え、疾患モデルマウスにスタチンを投与することにより、骨長が回復することを明らかにした。以上の結果より、スタチンがFGFR3遺伝子変異で起こるこれら疾患の治療に有効である可能性が示唆された。FGFR3の変異はFGFR3タンパクの分解を抑制し、蓄積した状態になると考えられる。このスタチンの作用機序として、遺伝子変異により分解抵抗性を示したFGFR3タンパクを分解した可能性が示唆された。これらについて報告した。 (Yamashita et al. Nature 2014)。スタチンは高コレステロール血症治療薬として既に臨床で使用されており、安全性や体内動態が臨床レベルで確認されている。しかし、実際の治療への応用には、成人の心疾患や脳梗塞の治療・予防として使用されているスタチンを作用機序の異なる小児の疾患に使用できるのか不明な点が多い。そのため平成28年度中は、平成27年度同様にFGFR3骨形成不全症に対するスタチンの作用機序の解明について尽力した。
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すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件、 招待講演 3件)
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