アポトーシス関連因子IAPによる抗がん剤耐性機構の解明と新規治療法の開発

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26861737
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 永田 将士 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (10635791)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 抗がん剤耐性 / アポトーシス

研究実績の概要

われわれは口腔扁平上皮がん(OSCC)細胞株を用い、口腔癌治療のKey drugである5-FUを用い、5-FU耐性株を樹立した後、その解析結果にてアポトーシス阻害タンパクであるcIAP2の重要性を提示した。また、実際の口腔癌患者において、cIAP2が高発現しているほど、5-FUを使用した放射線化学療法の治療効果が低くなり、予後不良となることを見いだした。われわれは以前、OSCCにおいてcIAP2の発現が、もう一つのKey drugであるCDDPに対して耐性をもたらし、CDDP感受性因子ならびに予後因子となることを報告した。これらのことはcIAP2が多剤耐性の標的因子となる可能性を示した。cIAP2発現調節メカニズムを解析する上で、microRNAの発現解析を行ったところ、miR-30aが2つの5-FU耐性株にて有意に発現が上昇しており、親株にmiR-30aを過剰発現させたところ、アポトーシス耐性を示した。また、5-FU耐性株の解析結果により、細胞外基質でなるFibronectinの発現亢進が、細胞表面のインテグリンレセプターと結合し、ILK/Akt/NF-κBの様な細胞生存シグナルを活性化することにより、抗がん剤耐性をもたらすという、細胞周囲環境の変化による抗がん剤耐性メカニズムの1つを報告した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

出向にて大学病院以外の病院にて勤務しており、共同研究者に研究の進行を依頼した。

今後の研究の推進方策

今後も、さらなる耐性メカニズムの探索ならびに、抗アポトーシス因子阻害薬による、抗がん剤耐性および抗腫瘍作用に関して検討を進めていく予定である

研究成果

• [雑誌論文] The tumour stromal features are associated with resistance to 5-FU-based chemoradiotherapy and a poor prognosis in patients with oral squamous cell carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Y, Yoshida R, Nakayama H, Nagata M, Hirosue A, Tanaka T, Kawahara K, Nakagawa Y, Sakata J, Arita H, Hiraki A, Shinohara M.
  • 雑誌名: acta pathologica, microbiologica, et immunologica Scandinavica 巻: 123 ページ: 205-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] A low Dicer expression is associated with resistance to 5-FU-based chemoradiotherapy and a shorter overall survival in patients with oral squamous cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawahara K, Nakayama H, Nagata M, Yoshida R, Hirosue A, Tanaka T, Nakagawa Y, Matsuoka Y, Kojima T, Takamune Y, Yoshitake Y, Hiraki A, Shinohara M.
  • 雑誌名: Journal of Oral Pathology and Medicine 巻: 35 ページ: 350-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of fibronectin confers cell adhesion-mediated drug resistance (CAM-DR) against 5-FU in oral squamous cell carcinoma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Nakayama H, Nagata M, Yoshida R, Kawahara K, Hirosue A, Tanaka T, Yuno A, Matsuoka Y, Kojima T, Yoshitake Y, Hiraki A, Shinohara M.
  • 雑誌名: International journal of cancer 巻: 44 ページ: 1376-84
  • 査読あり
• [学会発表] In vitro analysis for predictors of cetuximab-sensitivity in human oral cancer cell lines (2014)
  • 著者名/発表者名: Masashi Nagata, Hideki Nakayama, Yuichiro Matsuoka, Ryoji Yoshida, Hiroko Kihara, Akiyuki Hirosue, Kenta Kawahara, Yoshihiro Nakagawa, Akimitsu Hiraki, Masanori Shinohara
  • 学会等名: 第73回 癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 口腔扁平上皮がん細胞株を用いたCetuximab耐性株の樹立と機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永田将士、中山秀樹、吉田遼司、木原廣子、牧正啓、廣末晃之、田中拓也、川原健太、中川純泰、松岡祐一郎、篠原正徳
  • 学会等名: 第38回 頭頸部癌学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-13