研究課題
癌細胞は腫瘍微小環境を形成し、増殖する。腫瘍が形成する微小環境はがん細胞、線維芽細胞、血管、リンパ管で構成され、毛細血管が豊富で脆弱であるため抗癌剤の十分な効果を得ることが困難とされている。多くの腫瘍細胞が産生する血管内皮細胞増殖因子(vascular endothelial growth factor ; VEGF)は、血管新生を促すことで腫瘍微小環境を形成する。また、VEGFはミエロイド由来サプレッサー細胞(myeloid-derived suppressor cell ; MDSC)を癌局所への集簇を促し、抗腫瘍免疫を抑制する。VEGFは血管新生だけでなく、癌細胞の増殖、抗腫瘍免疫を抑制するMDSCの分化誘導、増殖に関わる重要な因子である。そのため、VEGFを制御することで、腫瘍微小環境を改変し、抗腫瘍免疫の抑制を解除することが期待できる。近年、VEGFを標的とした分子標的薬(モノクローナル抗体・シグナル伝達阻害薬)の登場により、癌の治療成績が向上している。しかしながら、それらは、全身投与でありその標的が癌細胞特異的でないため、出血・血栓症・消化管穿孔、創傷治癒遅延等の副作用が出現する。本研究では、これらの問題を解決するため、VEGF特異的siRNAと担体であるナノゲルを用い、VEGFの発現を癌微小環境局所で制御することで、抗腫瘍免疫を改善する新規の癌免疫療法の開発を目的とする。CH-CA-SpeナノゲルとVEGF特異的siRNA複合体を、担癌マウスの腫瘍内に投与したところ、血管新生とがんの増殖を効果的に抑制することを示した。さらに、VEGFの産生を抑制することで、MDSCの分化誘導を阻害することを明らかにした。本法は、siRNAを腫瘍局所で安全かつ効率良く運ぶドラッグデリバリーシステム (DDS)であると考えられる。
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