乳癌の微小環境を制御する時計遺伝子の機能解析

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26870028
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 呉 雲燕 弘前大学, 医学研究科, 助教 (40636586)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 時計遺伝子 / 乳腺 / 癌微小環境 / 血管新生

研究実績の概要

癌の増殖・浸潤・転移といった生物学的な特性は、癌実質がおかれた微小環境との相互作用が影響していると考えられている。また、時計遺伝子の発現異常が乳癌発症に関与していることが注目されている。
癌細胞において時計遺伝子が発現しているとの報告が散見されたが、癌微小環境と時計遺伝子との直接的な関連性を示す報告はほとんど無い。癌微小環境を考慮した発育進展制御の解析は、従来の細胞解析法に比べ、より生体に近い環境を反映し、新たな癌増殖制御機構の構築に繋がると考えられる。
本研究では、ヒト乳癌細胞において時計遺伝子DEC2は、低酸素条件下での癌細胞の cell viability を促進することが明らかにした。DEC2 はHIF-2α-Akt-c-myc 経路における、Akt の下流因子として、細胞増殖に関わるc-myc 遺伝子の転写を促進した。また、ヒト食道癌細胞において、時計遺伝子DEC が、上皮間葉移行 (epithelial-mesenchymal transition，EMT）誘導因子の一つであるtransforming growth factor (TGF)-β のエフェクターとして働いていることを明らかにした。一方、DEC1 過剰発現では、リンパ管マーカーである podoplanin と正の相関を有し、DEC2では、負の相関を有することが示唆された。
時計遺伝子により規定される癌細胞増殖やEMTの機序が解明されることで、時計遺伝子を標的とした新しい乳癌治療の基礎研究となりうる。さらには、乳癌と他臓器の癌との比較により、他臓器の癌における、時計遺伝子の制御機構解明へも応用可能である。

研究成果

• [雑誌論文] Basic helix-loop-helix transcription factor DEC2 functions as an anti-apoptotic factor during paclitaxel-induced apoptosis in human prostate cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Liu Q, Wu Y, Yoshizawa T, Yan X, Morohashi S, Seino H, Kato Y, Kijima H.
  • 雑誌名: Int J Mol Med. 巻: 38 ページ: 1727-1733
  • DOI: 10.3892/ijmm.2016.2798
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Myofibroblast distribution is associated with invasive growth types of colorectal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takatsuna M, Morohashi S, Yoshizawa T, Hirai H, Haga T, Ota R, Saito K, Wu Y, Seino H, Aoyagi Y, Terai S, Kijima H.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 36 ページ: 3154-3160
  • DOI: 10.3892/or.2016.5202
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Myofibroblasts of the muscle layer stimulate the malignant potential of colorectal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takatsuna M, Morohashi S, Yoshizawa T, Hirai H, Haga T, Ota R, Wu Y, Morohashi H, Hakamada K, Terai S, Kijima H.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 36 ページ: 1251-1257
  • DOI: 10.3892/or.2016.4932
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinicopathological significance of gastric poorly differentiated medullary carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirai H, Yoshizawa T, Morohashi S, Haga T, Wu Y, Ota R, Takatsuna M, Akasaka H, Hakamada K, Kijima H.
  • 雑誌名: Biomed Res. 巻: 37 ページ: 77-84
  • DOI: 10.2220/biomedres.37.77
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Podoplanin-mediated TGF-β-induced epithelial-mesenchymal transition and its correlation with bHLH transcription factor DEC in TE-11 cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wu Y, Liu Q, Yan X, Kato Y, Tanaka M, Inokuchi S, Yoshizawa T, Morohashi S, Kijima H.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 48 ページ: 2310-2320
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3445
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypoxia is important in F-18 FDG accumulation in thecoma-fibroma tumors on F-18 FDG PET/CT scans. (2016)
  • 著者名/発表者名: Seino H, Ono S, Miura H, Morohashi S, Wu Y, Tsushima F, Takai Y, Kijima H.
  • 雑誌名: Mol Med Rep. 巻: 13 ページ: 3821-3827
  • DOI: 10.3892/mmr.2016.5016
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A new histological therapeutic classification system to predict eradicated and residual lymph nodes in breast cancer after neoadjuvant chemotherapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morohashi S, Yoshizawa T, Seino H, Hirai H, Haga T, Ota R, Wu Y, Yoshida E, Hakamada K, Kijima H.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 35 ページ: 2592-2598
  • DOI: 10.3892/or.2016.4635
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MORPHOLOGICAL ANALYSIS OF THE RESIDUAL RECTAL MUCOSA IN 12 POSTOPERATIVE ULCERATIVE COLITIS PATIENTS (2016)
  • 著者名/発表者名: Morohashi S, Morohashi H, Yoshizawa T, Tanaka M, Mikami T, Kagiya T, Saito T, Hirai H, Haga T, Wu Y, Hakamada K, Kijima H.
  • 雑誌名: Hirosaki Med. J. 巻: 67 ページ: 92-101
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phenotypic Characterization of Early Biliary Tract Carcinomas Proposes Two Carcinogenesis Pathways. (2016)
  • 著者名/発表者名: Haga T, Yoshizawa T, Morohashi S, Hirai H, Saito K, Ota R, Takatusna M, Wu Y, Fukuda S, Kijima H.
  • 雑誌名: Hirosaki Med. J. 巻: 67 ページ: 28-38
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] TGF-β-induced podoplanin expression is associated with EMT of human esophageal carcinoma TE-11 cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wu Y, Liu Q, Yan X, Kato Y, Seino H, Morohashi S, Kijima H.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] TGF-β induced epithelial-mesenchymal transition via podoplanin in human esophageal carcinoma TE-11 cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wu Y, Liu Q, Yan X, Kato Y, Seino H, Morohashi S, Kijima H.
  • 学会等名: 第13回日本病理学会カンファレンス
  • 発表場所: 六甲山ホテル（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2016-07-29 – 2016-07-30
• [学会発表] Podoplanin-mediated TGF-β-induced EMT and its correlation with bHLH transcription factor DEC in TE-11 cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wu Y, Liu Q, Yan X, Kato Y, Yoshizawa T, Seino H, Morohashi S, Kijima H.
  • 学会等名: 第105回日本病理学会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-14