| 研究課題/領域番号 |
26870237
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| 研究機関 | 山梨大学 |
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研究代表者 |
三塚 健太郎 山梨大学, 総合研究部, 医学研究員 (70402071)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | グリオーマ / トリプトファン代謝酵素 / IDO / 免疫療法 |
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| 研究実績の概要 |
悪性グリオーマに対する新たな免疫療法の確立には、腫瘍が有する免疫寛容機構の克服が重要である。我々はこれまで、トリプトファンの代謝酵素で強力な免疫抑制作用を有するインドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ（IDO）に着目し、グリオーマにおけるIDO発現と悪性度の関与について明らかにした。そこで今回、マウスグリオーマモデルを用い、IDO阻害による抗腫瘍効果について検討した。【方法】マウスグリオーマGL261細胞にshRNAを導入しIDOノックダウン（KD）細胞を樹立した。マウスグリオーマ皮下モデルで生着した腫瘍の平均体積を測定し、移植後14日目に腫瘍組織を摘出しIDOの発現を免疫組織学的に検討した。抗腫瘍効果の検討として、IDO阻害剤 (1-methyl- L-tryptophan, 1-MT) 投与群、TMZ投与群、1-MT／TMZの併用群における腫瘍体積を比較した。IDO阻害によるT細胞への影響を解析するため、マウスの脾臓を摘出し、T細胞に占めるCD４とCD8陽性細胞の比率をフローサイトメトリーにて比較した。【結果】IDO-KD細胞はコントロールに比し、細胞増殖能に影響を認めなかった。免疫染色では生着腫瘍の辺縁部でIDOの発現が亢進しており、IDO-KD細胞移植組織では減弱していた。平均腫瘍体積は、IDO-KD細胞移植群でコントロール群の5％に減少した。薬剤投与群はそれぞれ、1-MT投与で49%、TMZ投与で30%、1-MTとTMZの併用で13％に平均腫瘍体積が減少した。T細胞に占めるCD4陽性およびCD8陽性細胞の比率は、IDO阻害群において有意に上昇していた。【結論】マウスグリオーマモデルにおいてIDOの阻害は抗腫瘍効果を有し、TMZとの併用により相乗効果を認めた。またIDOの発現は宿主の腫瘍免疫を抑制し、IDOの阻害はグリオーマの有力な治療手段となる可能性が示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今回、グリオーママウスモデルによる検討から、インドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ（IDO）の抗腫瘍効果が明らかとなった。このことから、トリプトファン代謝は、腫瘍免疫およびグリオーマの免疫抑制機構に関与していることが示唆されたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後、グリオーマ細胞移植頭蓋内モデルにおいてより有効なIDO阻害剤の探索を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当初、平成26年度は頭蓋モデルも含めた研究を行う予定であったが、その計画が次年度に持ち越されたため。
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| 次年度使用額の使用計画 |
平成27年度では、頭蓋内モデルを使用した免疫抑制効果についてさらに検討を進める。このモデルにおいてより有用なIDO阻害薬の探索と薬剤投与方法や用量依存的な抗腫瘍効果について検討していく。また、Tregを中心とした免疫抑制機構の機序について解明する。
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