研究課題
本研究は、細胞内において膜蛋白質や分泌蛋白質を輸送する小胞と細胞膜との融合に働くSNARE分子であるSNAP23の遺伝子欠損マウス（KOマウス）を用いて、脳の形成や膵内分泌におけるSNAP23の機能を解明することを目的としている。前年度までの解析により、膵内分泌腺特異的SNAP23 KOマウスでは、グルコース刺激後の血糖値がコントロールマウスに比べて低値となり、2光子励起顕微鏡や全反射顕微鏡を用いたインスリン顆粒の開口放出の観察によって、インスリン分泌頻度が増加することを明らかにした。また、SNAP23に特異的に結合する低分子量化合物の探索を行い、数種類の候補化合物を得た。この候補化合物を用いて、膵β細胞株であるMIN6細胞やマウスから単離した膵β細胞からのインスリン分泌を解析したところ、1つの化合物がインスリン分泌を促進することが明らかとなった。この化合物をマウス個体へ投与したところ、グルコース刺激後の血糖上昇がPBS投与個体に比べて抑えられ、血中のインスリン濃度の上昇が見られた。以上の結果から、この化合物が個体においてもインスリン分泌を促進する作用があることが示唆された。現在、これらの成果を論文にまとめ投稿中である。一方、神経特異的SNAP23 KOマウスではこれまでに大脳皮質や小脳の形成不全が観察されていたため、胎生期の大脳皮質の形態学的な解析を行った。その結果、SNAP23 KOマウスでは神経前駆細胞の形態異常が見られ、それに伴って新生ニューロンの遊走異常や細胞死が生じていた。この神経前駆細胞の形態異常は、細胞膜に局在する細胞間接着分子の減少に起因することが示唆された。そのため、細胞間接着分子であるN-cadherinが細胞膜へ局在化する際にSNAP23と結合するSNARE分子を免疫沈降法によって探索し、いくつかの候補分子を得たため、現在それらの解析を進めている。
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Journal of Cell Biology
巻: 212(3) ページ: 297-306
10.1083/jcb.201508086
