本当に重症型グルタル酸血症2型にベザフィブラートは無効か？

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26870379
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 山田 健治 島根大学, 医学部, 助教 (70624930)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 脂肪酸代謝異常症 / グルタル酸血症2型 / ベザフィブラート / in vitro probe assay

研究実績の概要

本研究の目的は重症型グルタル酸血症2型（GA2)患者の皮膚線維芽細胞を用いたベザフィブラート（BEZ)の有効性と、その作用機序の解明である。H26年度の時点で、重症型GA2の中でも合併奇形のない病型ではin vitro probe assayでは、軽症型と同程度にBEZが有効という結果が得られた。H27年度は重症型GA2に対するBEZの効果をアセチルCoAの産生、ATP産生、糖消費率などで多角的に評価したが、明らかな有効性を示す結果は得られなかった。ただし、これはサンプル調整や実験手技の問題が多分にあり、BEZは無効と判断できるような結果ではなかった。また放射性同位元素を用いたβ酸化能分析法を応用してBEZの効果判定を計画し、予備実験まで行ったが、期間内には明らかな実験結果を得る段階まで進められなかった。
以上の研究結果より、新生児期に発症する重症型GA2であっても、出生時に合併奇形を認めない場合にはBEZが有効かもしれないことが分かったが、その作用機序などについては不明のままである。合併奇形をもつ最重症型GA2に対してはBEZは無効である可能性が高いが、大量BEZ投与については更なる検討が必要である。
研究期間を通じた成果として「Efficacy of bezafibrate on fibroblasts of 12 glutaric acidemia type II patients evaluated using an in vitro probe acylcarnitine assay」と題した論文をBrain and Developmentに投稿し（査読あり、謝辞あり）、H28年3月末現在で、riviseとなっている。

研究成果

• [雑誌論文] A fetus with mitochondrial trifunctional protein deficiency: Elevation of 3-OH-acylcarnitines in amniotic fluid functionally assured the genetic diagnosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Bo R, Hasegawa Y, Yamada K, Kobayashi H, Taketani T, Fukuda S, Yamaguchi S
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 6 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2015.11.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Carnitine-acylcarnitine translocase deficiency: two neonatal cases with common splicing mutation and in vitro bezafibrate response (2015)
  • 著者名/発表者名: Vatanavicharn N, Yamada K, Aoyama Y, Fukao T, Densupsoontorn N, Jirapinyoe P, Sathienkijkanchai A, Yamaguchi S, Wasant P
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 37 ページ: 698-703
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.10.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Metabolic disease in 10 patients with sudden unexpected death in infancy or acute life-threatening events (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Yamada K, Kobayashi H, Hasegawa Y, Taketani T, Fukuda S, Yamaguchi S
  • 雑誌名: Pediatrics international 巻: 57 ページ: 348-353
  • DOI: 10.1111/ped.12660
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevation of pivaloylcarnitine by sivelestat sodium in two children (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Kobayashi H, Bo R, Takahashi T, Hasegawa Y, Nakamura M, Ishige N,Yamaguchi S
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism 巻: 116 ページ: 192-194
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2015.09.009
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical, biochemical and molecular investigation of adult-onset glutaric acidemia type II: characteristics in comparison with pediatric cases (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Kobayashi H, Bo R, Takahashi T, Purevsuren J, Hasegawa Y, Taketani T, Fukuda S, Ohkubo T, Yokota T, Watanabe M, Tsunemi T, Mizusawa H, Takuma H, Shioya A, Ishii A, Tamaoka A, Shigematsu Y, Sugie H, Yamaguchi S
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 38 ページ: 293-301
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2015.08.011
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] VLCAD 欠損症合併妊娠の母児例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田健治, 坊 亮輔, 小林弘典, 長谷川有紀, 河上早苗, 渡邊あさみ, 松原圭一, 山口清次
  • 学会等名: 第57回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 大阪（大阪国際会議場）
  • 年月日: 2015-11-12 – 2015-11-14
• [学会発表] Serum C14:1/C12:1 ratio is a sensitive diagnostic marker for VLACD deficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Bo R, Kobayashi H, Hasegawa Y, Yamaguci S
  • 学会等名: Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism Annual Symposium
  • 発表場所: France, Lyon
  • 年月日: 2015-09-01 – 2015-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] VLCAD欠損症の診断マーカーにおける血清C14:1/C12:1比の有用性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田健治, 坊亮輔, 小林弘典, 長谷川有紀, 山口清次
  • 学会等名: 第42回日本マススクリーニング学会
  • 発表場所: 東京（大手町サンケイプラザ）
  • 年月日: 2015-08-21 – 2015-08-22