| 研究実績の概要 |
肝硬変・肝がんは、現在治療効果が得られにくい疾患であり、その新規治療法の開発が求められているが、肝硬変・肝がんへの進展メカニズムは不明な点が多い。本研究は、胆汁酸受容体(Farnesoid X receptor, FXR)に着目して、肝線維化・肝発がんにおけるFXRの機能解析を行うことにした。マウスにおいて、FXRは肝構成細胞の中でも肝星細胞に高発現していることが分かった。そこで、肝星細胞FXRを欠損させるマウス（Col1A1-Cre FXR-Floxマウス）を構築し表現型を解析するとともに、ヒト肝星細胞HHSteCを用いて肝星細胞FXRの機能解析することにした。構造の異なる2種のFXR活性化物質GW4064とオベチコール酸を添加した後の alpha-smooth muscle actinやProliferator-activated receptor gammaなどの遺伝子発現変化が異なることから、肝星細胞でGW4064とオベチコール 酸によるFXR活性化の分子機序が異なることが推定された。また、GW4064による遺伝子発現の変化は、老化肝星細胞の遺伝発現の変化と類似しており、GW4064は、FXR以外の細胞内シグナルも変化させている可能性がある。老化肝星細胞の表現型を詳細に解析し、肝星細胞におけるFXRの分子シグナルを明確にする予定である。また、Alb-Cre FXR-Floxマウス (肝細胞欠損)、Lys-Cre FXR-Floxマウス (マクロファー ジ系細胞欠損)において、肝線維化(チオアセトアミド投与モデル)・肝発がん(自然発がん)ともに野生型と欠損型で差が認められてなかった。Col1A1-Cre FXR-Floxマウスを用いた肝線維化・肝発がんにおけるFXRの機能解析中で、結論には至っていない。
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