研究課題
本研究は、膵β細胞新規インスリン分泌経路解明を目的に立案した。平成26年度、我々はEPAC-Rap1-Trpm2経路（Trpm2経路）という新たなインスリン機構を解明し、報告した。同時に、アドレナリン、GPR40受容体刺激が膵β細胞背景電流に影響を及ぼすことによりインスリン分泌を制御する事を明らかとした。その結果を踏まえ、平成27年度は以下の実験を実施した。①Trpm2経路を介してインスリン分泌に影響を及ぼす物質の発見。②GPR40受容体刺激以降、背景電流に至るまでのシグナルの解析。①の結果、グレリンがTrpm2電流を抑制することでインスリン分泌を抑制することを発見。Trpm2KOマウス、グレリン受容体KOマウスにて確認し、報告した。本結果より、Trpm2経路の生理的意義の重要性が更に証明され、本経路は新たな糖尿病治療薬開発のターゲットと成り得る可能性を高めた。②の結果、GPR40受容体刺激により増加する背景電流は、TrpCチャネル阻害薬、TrpC3チャネル阻害薬により打ち消されることが明らかとなった。更にPLC阻害剤投与によりGPR40受容体刺激による背景電流への作用は全て打ち消された。これらの結果より、GPR40受容体刺激はPLC-TrpC3経路を介してインスリン分泌を増強している事が明らかとなった。GPR40受容体刺激薬であるFasiglifamは肝障害の出現により販売中しとなったが、本結果により我々はその更に顆粒のシグナルを解明し、新たな創薬ターゲットを見出した。
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Scientific reports
巻: 6 ページ: 25912
10.1038/srep25912
巻: 5 ページ: 14041
10.1038/srep14041.
