TLE3に着目した新規骨再生療法の分子基盤形成

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26870543
• 研究機関: 九州歯科大学
• 研究代表者: 古株 彰一郎 九州歯科大学, 歯学部, 准教授 (30448899)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 再生医学 / 間葉系幹細胞 / 骨 / 骨格筋

研究実績の概要

昨年度までの研究成果から、TLE3は間葉系幹細胞から脂肪細胞と骨芽細胞への運命決定を司ることが明らかになった。
骨や骨格筋などの機能低下は運動能力低下に直結し、日常生活動作や生活の質が低下する。とりわけ骨格筋は体重の約40％を占め、老化によって劇的にその量と機能低下を示すため、超高齢社会の我が国ではいかに骨格筋の量・質を維持するかが重要である。
TLE3はGroucho/TLEファミリーに属する転写調節共益因子であり、bHLH転写因子を含む様々な転写因子に作用することが知られ、TLE1からTLE4の4種類が存在する。そして、そのいずれもが発生や細胞分化に重要な役割を果たすと考えられている。この４つのTLEのうち、TLE3はもっとも多く筋組織に発現し、さらに筋細胞は脂肪細胞や骨芽細胞と同様に間葉系幹細胞から分化するため、本年度は筋分化におけるTLE3の作用を検討した。
多能性間葉系細胞株10T1/2を用いて筋分化のマスターレギュレーターであるbHLH転写因子MyoDが誘導する筋分化に対するTLE3の作用をReal time PCR法と免疫染色法で検討した。すると、TLE3の過剰発現はMyoDにより誘導された筋分化マーカーのMyogeninやMyosin Heavy Chainの発現を抑制した。それとは逆にTLE3のノックダウンによりこれらの筋分化マーカーの発現が亢進した。また、免疫沈降法によりMyoDとTLE3は会合し、さらにTLE3はMyoDが誘導するMyogeninのプロモーター活性を抑制することが明らかとなった。以上より、TLE3はマスターレギュレーターであるMyoDに作用しその転写活性を抑制することで、筋分化を制御している可能性が明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] NF-κB acts as a multifunctional modulator in bone invasion by oral squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Jimi E, Kokabu S, Matsubara T, Nakatomi C, Matsuo K, Watanabe S
  • 雑誌名: Oral Science International 巻: 13 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1016/S1348-8643(15)00038-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zoledronic acid increases the circulating soluble RANKL level in mice, with a further increase in lymphocyte-derived soluble RANKL in zoledronic acid- and glucocorticoid-treated mice stimulated with bacterial lipopolysaccharide. (2016)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Sato T, Kokabu S, Hori N, Shimamura Y, Sato T, Yoda T
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 83 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2016.03.012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible neuroimmunomodulation therapy in T-cell mediated oral diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Usui M, Enoki Y, Kokabu S, Yoda T
  • 雑誌名: Dental Hypotheses 巻: 6 ページ: 40-52
  • DOI: 10.4103/2155-8213.158472.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The distinct distributions of immunocompetent cells in rat dentin pulp after pulpotomy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhang M, Kokabu S, Nakatomi C, Sugiyama G, Matsuo K, Jimi E.
  • 雑誌名: Anat Rec (Hoboken) 巻: 298 ページ: 741-749
  • DOI: 10.1002/ar.23087.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Muscle regulatory factors regulate T1R3 taste receptor expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Kokabu S, Lowery JW, Toyono T, Seta Y, Hitomi S, Sato T, Enoki Y, Okubo M, Fukushima Y, Yoda T
  • 雑誌名: BBRC 巻: 468 ページ: 568-573
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.10.142.
  • 国際共著
• [雑誌論文] Donepezil prevents RANKL-induced rapid bone loss in vivo via inhibiting osteoclast differentiation with the downregulation of acetylcholinesterase: a possible mechanism of fracture prevention in Alzheimer’s disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Enoki Y, Sakamoto Y, Yokota K, Okubo M, Matsumoto M, Hayashi N, Usui M, Kokabu S, Sugiyama T, Oda H, Mimura T, Nakazato Y, Araki N, Okazaki Y, Suda T, Takeda S, Yoda T
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 13 ページ: 1-20
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2015.e00013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adrenocorticotropic hormone at pathophysiological concentration modulates the proliferation and differentiation of bone cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Sano Y, Niimura M, Kokabu S, Usui M, Yoda T
  • 雑誌名: Journal of Dental Sciences 巻: 10 ページ: 456-461
  • DOI: 10.1016/j.jds.2015.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of bone morphogenetic protein-induced osteoblast differentiation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kokabu S, Tsuchiya-Hirata S; Fukushima H, Sugiyama G, Lowery JW, Katagiri T, Jimi E.
  • 雑誌名: Journal of Oral Biosciences 巻: 57 ページ: 179-184
  • DOI: 10.1016/j.job.2015.05.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 骨髄間葉系幹細胞の運命決定メカニズムの研究. (2015)
  • 著者名/発表者名: 古株彰一郎
  • 雑誌名: 九州歯科学会雑誌 巻: 69 ページ: 1-8
• [雑誌論文] Low-grade cribriform cystadenocarcinoma of palatal gland (2015)
  • 著者名/発表者名: Kokabu S, Nojima J, Kayano H, Yoda T
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 10 ページ: 2453-2457
  • DOI: 10.3892/ol.2015.3528
• [雑誌論文] Post-tooth-extraction hemorrhage, thigh hematoma, and anemia in a patient receiving warfarin therapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Imai K, Kokabu S, Yamaguchi T, Fukushima Y, Nojima J, Sakata Y, Sato T, Sakaguchi H, Maruki T, Yoda T
  • 雑誌名: Hosp Dent (Tokyo) 巻: 2 ページ: 1-6
• [雑誌論文] Usability of surgical treatment in cases of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw stage 2 with sequestrum (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Y, Enoki Y, Nakaoka C, Okubo M, Kokabu S, Nojima J, Sato T, Yoda T
  • 雑誌名: Ann Maxillofac Surg 巻: 5 ページ: 67-70
  • DOI: 10.4103/2231-0746.161067.
  • オープンアクセス
• [学会発表] 軟骨内骨化および骨成長における NF-κB の時間・空間的制御機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中富 千尋,浦田真梨子,松原 琢磨,古株彰一郎,自見英治郎
  • 学会等名: 第57回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-09-11 – 2015-09-13
• [学会発表] Semaphorin 3A は cdk6 タンパク質発現の低下と STAT3 の tyrosine 705 リン酸化阻害を伴い骨細胞の細胞突起を伸長させる (2015)
  • 著者名/発表者名: 新村昌弘、佐藤毅、林直樹、大久保正彦、榎木祐一郎、古株彰一郎、依田哲也
  • 学会等名: 第57回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-09-11 – 2015-09-13
• [学会発表] 破骨細胞アクチンリングに局在する新規分子 PPP1r18 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松原琢磨, 金原正敬、前田敏博、吉澤光弘、中富千尋、古株彰一郎、自見英治郎、山本照子
  • 学会等名: 第57回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-09-11 – 2015-09-13
• [学会発表] Geranylgeraniol は骨芽細胞分化を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 浦田真梨子、古株彰一郎、中富千尋、松原琢磨、平田-土屋志津、諸冨孝彦、北村知昭、自見英治郎
  • 学会等名: 第57回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-09-11 – 2015-09-13
• [学会発表] TLE3による筋分化調節機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 古株彰一郎、中富千尋、浦田真梨子、松原琢磨、片桐岳信、自見英治郎
  • 学会等名: 第57回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-09-11 – 2015-09-13
• [学会発表] TLE3はMyoDの転写活性を調節する (2015)
  • 著者名/発表者名: 古株彰一郎、佐藤 毅、榎木祐一郎、片桐岳信、自見英治郎
  • 学会等名: 第33回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-23 – 2015-07-25
• [学会発表] TLE3結合因子の探索とその機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 古株彰一郎、杉山悟郎、浦田真梨子、中富千尋、自見英治郎
  • 学会等名: 第75回九州歯科学会総会・学術大会
  • 発表場所: 北九州
  • 年月日: 2015-05-23 – 2015-05-24
• [学会発表] 新たな骨形成促進薬の探索とその分子メカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 浦田真梨子、古株彰一郎、杉山悟郎、平田-土屋志津、諸冨孝彦、北村知昭、自見英治郎
  • 学会等名: 第75回九州歯科学会総会・学術大会
  • 発表場所: 北九州市
  • 年月日: 2015-05-23 – 2015-05-24