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肺における薬物トランスポーターと薬剤性肺障害に関する知見は乏しい。これまでに我々は、肺末梢部位を構成する肺胞上皮細胞および肺線維芽細胞の役割に焦点を絞り、薬物トランスポーターを介したMTX誘発肺障害の発症機序の解明を行ってきた。その結果、マウス初代肺胞上皮細胞に特異的に発現が認められたOrganic anion transporting polypeptide（OATP）4C1がMTXによる肺障害発症機序の誘因因子である可能性を示した。そこで本研究では、さらにOATP4C1を介したMTX誘発肺障害発症機序を明らかにするために、ヒト肺胞上皮細胞（A549）を用いて検討を行った。その結果、MTXの輸送を担うOATP4C1がA549細胞にRNAおよびタンパク質レベルにて発現が認められた。また、MTX（0.01-1 μM）を72時間処置した結果、濃度依存的に細胞障害を生じた。さらに、MTXをA549細胞に処置することで、肺線維化過程に関連のある上皮間葉系転換（EMT）の特徴的である細胞の形態変化、遊走能の亢進、E-cadherin発現低下やα-SMAの発現増加が認められたことから肺胞上皮細胞の一部が筋線維芽細胞に分化する可能性が示された。また、OATP4C1の発現をコントロールしたダウンレギュレーションモデルおよび強制発現系モデルの作成を試み、MTXによる細胞障害にOATP4C1が直接的に関与しているか否かを検討した。その結果、コントロール群に比べてダウンレギュレーションモデルはMTXによる細胞障害が抑制される傾向が示された。以上のことから、MTXによる肺障害発症機序において、肺胞上皮細胞に特異的に発現しているOATP4C1を介したMTXの細胞内への取込みが引き金の一因になっている可能性が示唆された。今後は、さらに詳細について検討を行っていきたい。
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