レプチンによる肝臓及び膵臓自律神経調節と糖代謝改善への応用

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26870672
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 谷田 守 金沢医科大学, 医学部, 講師 (70512309)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 自律神経 / 肝臓 / 血糖調節 / 視床下部 / 遺伝子組換えマウス / レプチン

研究実績の概要

本研究では脂肪組織由来ホルモンであるレプチンが血糖調節に関与していることに着目して、血糖調節に重要な組織である肝臓と膵臓を支配する自律神経系へ及ぼすレプチン効果について検討を行った。麻酔下でラットとマウスの肝臓自律神経活動へ及ぼすレプチン脳室内投与効果を検討した。肝臓交感神経活動は濃度依存的にレプチン投与で増大した。また肝臓迷走神経活動もレプチン投与で増大した。さらにレプチン受容体変異マウスであるdb/dbマウスではレプチンを投与しても肝臓交感神経活動は変化しなかったことから、レプチンは脳・視床下部でのレプチン受容体シグナルを介して肝臓自律神経を調節していることが示唆された。さらに①レプチンを脳室内に投与するとPI3キナーゼのリン酸化基質であるAktのリン酸化レベルが視床下部で増大すること、②PI3キナーゼ阻害剤であるLY294002投与でレプチンによる肝臓自律神経促進反応が消失すること、③PI3キナーゼの組換えマウス(p110α933A/WTマウス)でレプチン投与による肝臓交感神経活動促進反応が抑制されたこと、④レプチンの視床下部弓状核への投与が肝臓自律神経反応を惹起すること、以上の結果からレプチンによる肝臓自律神経系調節には視床下部弓状核でのPI3キナーゼが関与する可能性を示唆した。
次に麻酔下ラットの膵臓自律神経活動へ及ぼすレプチン投与効果を検討した。膵臓に投射する交感神経の同定については、膵臓を支配する動脈血管を同定し交感神経枝を同定することが非常に困難であった。10匹中、交感神経節抑制剤に反応する神経活動を計測できたのは1匹であった。従って、膵臓支配の交感神経を測定するのではなく、上流の腹腔交感神経活動を測定して、レプチン投与効果を検討した。その結果レプチン投与で神経活動が増大した。今後は迷走神経活動の計測に応用して、レプチン効果を検討する予定である。

研究成果

• [国際共同研究] アイオワ大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: アイオワ大学
• [雑誌論文] The responses of pulmonary and systemic circulation and airway to anaphylactic mediators in anesthetized BALB/c mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wang M, Shibamoto T, Kuda Y, Tanida M, Zhang T, Song J, Kurata Y.
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 147 ページ: 77-84
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2016.01.034.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simvastatin and atorvastatin facilitates amyloid β-protein degradation in extracellular spaces by increasing neprilysin secretion from astrocytes through activation of MAPK/Erk1/2 pathways. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Fujii Y, Kasahara R, Tanida M, Ohora K, Ono Y, Suzuki K, Sobue K.
  • 雑誌名: Glia 巻: 64 ページ: 952-962
  • DOI: 10.1002/glia.22974.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Central Insulin Action Activates Kupffer Cells by Suppressing Hepatic Vagal Activation via the Nicotinic Alpha 7 Acetylcholine Receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura K#, Tanida M#, Nagata N, Inaba Y, Watanabe H, Nagashimada M, Ota T, Asahara S, Kido Y, Matsumoto M, Toshinai K, Nakazato M, Shibamoto T, Kaneko S, Kasuga M,
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 14 ページ: 2362-2374
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.02.032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intragastric injection of Lactobacillus casei strain Shirota suppressed spleen sympathetic activation by central corticotrophin-releasing factor or peripheral 2-deoxy-d-glucose in anesthetized rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanida M, Takada M, Kato-Kataoka A, Kawai M, Miyazaki K, Shibamoto T.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 619 ページ: 114-120
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2016.03.016.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Responses of Pulmonary and Systemic Circulation and Airway to Allergic Mediators in Anesthetized Rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wang M, Shibamoto T, Kuda Y, Tanida M, Zhang T, Song J, Mukai K, Kurata Y.
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 39 ページ: 556-563
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00864
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Role of Lumbar Sympathetic Nerves in Regulation of Blood Flow to Skeletal Muscle during Anaphylactic Hypotension in Anesthetized Rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Song J, Tanida M, Shibamoto T, Zhang T, Wang M, Kuda Y, Kurata Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0150882
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150882.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Atomoxetine reverses locomotor hyperactivity, impaired novel object recognition, and prepulse inhibition impairment in mice lacking pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki Y, Hayata-Takano A, Hazama K, Nakazawa T, Shintani N, Kasai A, Nagayasu K, Hashimoto R, Tanida M, Katayama T, Matsuzaki S, Yamada K, Taniike M, Onaka Y, Ago Y, Waschek JA, Koves K, Reglodi D, Tamas A, Matsuda T, Baba A, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 297 ページ: 95-104
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2015.03.062
  • 査読あり
• [雑誌論文] L-Ornithine intake affects sympathetic nerve outflows and reduces body weight and food intake in rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Konishi Y, Koosaka Y, Maruyama R, Imanishi K, Kasahara K, Matsuda A, Akiduki S, Hishida Y, Kurata Y, Shibamoto T, Satomi J, Tanida M.
  • 雑誌名: Brain Research Bulletin 巻: 111 ページ: 48-52
  • DOI: 10.1016/j.brainresbull.2014.11.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible role of afferent autonomic signals in abdominal organs in anorexic and cardiovascular responses to nicotine injection in rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yagi S, Tanida M, Satomi J.
  • 雑誌名: Neuroreport 巻: 26 ページ: 445-449
  • DOI: 10.1097/WNR.0000000000000361.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pulmonary vascular and airway responses to systemic vasoconstrictors in anesthetized BALB/c mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wang M, Shibamoto T, Shinomiya S, Yamamoto Y, Kurata Y, Kuda Y, Tanida M, Toga H.
  • 雑誌名: Journal of Cardiovascular Pharmacology 巻: 65 ページ: 325-334
  • DOI: 10.1097/FJC.0000000000000199.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic vasoconstriction modulates the responses of pulmonary vasculature and airway to vasoconstrictors in anesthetized rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wang M, Shibamoto T, Kuda Y, Tanida M, Kurata Y.
  • 雑誌名: Experimental Lung Research 巻: 41 ページ: 324-334
  • DOI: 10.3109/01902148.2015.1032448.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leptin receptor signaling in the hypothalamus regulates hepatic autonomic nerve activity via phosphatidylinositol 3-kinase and AMP-activated protein kinase. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanida M, Yamamoto N, Morgan DA, Kurata Y, Shibamoto T, Rahmouni K.
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 35 ページ: 474-484
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypothalamic nesfatin-1 stimulates sympathetic nerve activity via hypothalamic ERK signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanida M, Gotoh H, Yamamoto N, Wang M, Kuda Y, Kurata Y, Mori M, Shibamoto T.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 64 ページ: 3725-3736
  • DOI: 10.2337/db15-0282.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 摂食調節因子 nesfatin-1 による自律神経を介する循環調節機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 谷田 守
  • 学会等名: 第93回日本生理学会大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2016-03-22 – 2016-03-24
• [学会発表] レプチンによる肝臓自律神経調節における視床下部弓状核の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷田 守、芝本 利重
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-02 – 2015-10-03
• [学会発表] GLP1脳室内投与によるマウス自律神経調節と高脂肪食性肥満マウスへの作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷田 守、九田裕一、倉田康孝、芝本利重
  • 学会等名: 第25回日本病態生理学会大会
  • 発表場所: 愛媛大学（愛媛県・松山市）
  • 年月日: 2015-07-31 – 2015-08-02
• [学会発表] アルコール投与がアナフィラキシー低血圧時の腎臓交感神経活動へ及ぼす影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷田 守、王 墨飛、宋 潔、九田 裕一、倉田 康孝、芝本 利重
  • 学会等名: 第36回日本循環制御医学会総会
  • 発表場所: ウインクあいち（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-06
• [学会発表] アナフィラキシー低血圧時の血圧と腎臓交感神経応答に対するアルコール投与の影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷田 守、芝本 利重
  • 学会等名: 第30回日本Shock学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル八王子（東京都・八王子市）
  • 年月日: 2015-05-22 – 2015-05-23
• [備考] 金沢医科大学 生理学２講座
  • URL: http://medicine-physiol2.kanazawa-med.labos.ac/one/