睡眠覚醒ダイナミクスの設計原理の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26870858
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 砂川 玄志郎 国立研究開発法人理化学研究所, 多細胞システム形成研究センター, 研究員 (70710250)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 睡眠恒常性 / Nr3a / SSS / カルシウムイオン

研究実績の概要

本研究では睡眠覚醒ダイナミクスの設計原理を明らかにする2つの発見に至った。ひとつはNMDA受容体ファミリーの１つであるNr3a遺伝子と覚醒時間の関係性である。NMDA受容体は精神疾患との関連がわかっているが、睡眠との関連は明らかになっていなかった。そこで、7つのNMDA受容体遺伝子をそれぞれノックアウトした動物を作製し、非侵襲睡眠覚醒表現型解析システム（SSS; Snappy Sleep Stager）で睡眠表現型を評価したところNr3a遺伝子をノックアウトすると睡眠時間が減ることを突き止めた（Sunagawa et al., 2016, Cell Reports.）。本研究は睡眠恒常性への理解を深めたのにとどまらず、個体レベルでシステムバイオロジーの手法を実現した初めての研究といえる。さらに、包括的に睡眠恒常性を理解するために、コンピューターで睡眠モデルを作成し、睡眠恒常性に関連する構成要素を予測する手法をとった。これが２つ目の成果であるカルシウムイオンの動態を制御している経路が睡眠時間に影響を与えていることの発見につながった。カルシウムイオン関連経路が睡眠恒常性に重要であることが予測されたため、関連する全ての遺伝子を、それぞれノックアウトしたマウスを作製し、SSSで睡眠表現型を解析したところ、Cacna1g、Cacna1h（電位依存性カルシウムチャネル）、Kcnn2、Kcnn3（カルシウム依存性カリウムチャネル）、Camk2a、Camk2b（カルシウムイオン・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ）をノックアウトしたマウスの睡眠時間が、野生型のマウスと比べて顕著に短いことが、Atp2b3（カルシウムポンプ）をノックアウトしたマウスの睡眠時間が、野生型のマウスと比べて顕著に長いことがわかった（Tatsuki et al., 2016, Neuron）。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of Ca2+-Dependent Hyperpolarization in Sleep Duration in Mammals. (2016)
  • 著者名/発表者名: 1.Tatsuki, F., Sunagawa, G.A., Shi, S., Susaki, E.A., Yukinaga, H., Perrin, D., Sumiyama, K., Ukai-Tadenuma, M., Fujishima, H., Ohno, R., Tone, D., Ode, K.L., Matsumoto, K., Ueda, H.R.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 90 ページ: 70-85
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2016.02.032
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mammalian Reverse Genetics without Crossing Reveals Nr3a as a Short-Sleeper Gene. (2016)
  • 著者名/発表者名: 2.Sunagawa, G.A., Sumiyama, K., Ukai-Tadenuma, M., Perrin, D., Fujishima, H., Ukai, H., Nishimura, O., Shi, S., Ohno, R., Narumi, R., Shimizu, Y., Tone, D., Ode, K.L., Kuraku, S., Ueda, H.R.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 14 ページ: 662-677
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.12.052
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Screening complex organismal level biological systems : sleep and hibernation (2016)
  • 著者名/発表者名: Genshiro A. Sunagawa.
  • 学会等名: SRI Biosciences Division seminar
  • 発表場所: SRI・サンフランシスコ・アメリカ
  • 年月日: 2016-07-29
• [学会発表] Toward hypometabolic organ preservation: the development of stable induction method for mouse torpor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Genshiro A. Sunagawa, Masayo Takahashi.
  • 学会等名: The 15th Congress of the Japanese Society for Regenerative Medicine
  • 発表場所: 大阪国際会議場・大阪市・大阪府
  • 年月日: 2016-03-19
• [学会発表] Screening complex biological systems at organismal level: sleep and hibernation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Genshiro A. Sunagawa.
  • 学会等名: Kanazawa University Brain/Liver Interface Medicine Research Center Symposium
  • 発表場所: 金沢大学・金沢市・石川県
  • 年月日: 2016-03-07
  • 招待講演
• [学会発表] Next-generation Sleep Phenotyping System for Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Genshiro A. Sunagawa, Hiroki R. Ueda.
  • 学会等名: The 38th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 国際会議場・神戸市・兵庫県
  • 年月日: 2015-07-30
• [備考] 次世代型逆遺伝学による睡眠遺伝子Nr3aの発見
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2016/20160108_1/
• [備考] なぜ私たちは眠るか ～眠りの素は細胞内カルシウム？～
  • URL: http://www.jst.go.jp/pr/announce/20160318/