ヒト乳がんにおけるがん幹細胞形質獲得機構の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26870877
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 高橋 陵宇 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (10625510)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: がん治療 / 乳がん / microRNA / がん幹細胞

研究実績の概要

1. 最終年度に実施した研究成果:
前年度までに、ルミナルタイプの乳がん細胞においてノンコーディングRNAの1つであるmicroRNA-27b（miR-27b）の発現低下あるいは欠失によりドセタキセル耐性が誘導されることを明らかにしている。また、その機序として薬剤排出能が著しく亢進している細胞集団であるside-populationが形成されることも報告した。
最終年度は、ヒト乳がんの臨床検体とその細胞株(MCF7とZR75-1細胞)を用いて、side-populationが形成される機序を検討した。microRNAの主な機能としてその標的となる遺伝子の発現を抑制することから、miR-27bの発現を抑制あるいは亢進させた細胞株を作製し、miR-27bと発現が逆相関する分子の探索をマイクロアレイ解析により行った。その結果、標的分子としてENPP1(Ectonucleotide Pyrophosphatase1)の同定に成功した。乳がん細胞株においてENPP1を過剰発現させることで、薬剤の排出を行うABCトランスポーターであるABCG2が細胞表面に提示され、side-populationの形成が誘導されることを明らかにした。また、臨床検体においてENPP1の発現量を定量PCRにより検討した結果、miR-27bの発現低下が確認された症例において有意にENPP1の発現が亢進していることも確認された。

2. 研究期間全体を通じて実施した研究の成果
がん幹細胞形質である薬剤耐性と腫瘍形成能をside-populationも示すことから、本成果は、miR-27bのmimic(模倣核酸)やENPP1に対する核酸医薬の開発が難治性乳がんに対する新たな創薬につながることを示唆している。また、期間内に上記の成果は論文として報告した（Takahashi et al., Nat commun, 2015）。

研究成果

• [雑誌論文] Establishment and Characterization of an In Vitro Model of Ovarian Cancer Stem-like Cells with an Enhanced Proliferative Capacity (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro T, Sato A, Ohata H, Ikarashi Y, Takahashi RU, Ochiya T, Yoshida M, Tsuda H, Onda T, Kato T, Kasamatsu T, Enomoto T, Tanaka K, Nakagama H, Okamoto K
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 76 ページ: 150-60
  • DOI: doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0361
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Identification and Characterization of CXCR4-Positive Gastric Cancer Stem Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujita T, Chiwaki F, Takahashi RU, Aoyagi K, Yanagihara K, Nishimura T, Tamaoki M, Komatsu M, Komatsuzaki R, Matsusaki K, Ichikawa H, Sakamoto H, Yamada Y, Fukagawa T, Katai H, Konno H, Ochiya T, Yoshida T, Sasaki H
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 ページ: e0130808
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0130808
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of microRNA-27b contributes to breast cancer stem cell generation by activating ENPP1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi RU, Miyazaki H, Takeshita F, Yamamoto Y, Minoura K, Ono M, Kodaira M, Tamura K, Mori M, Ochiya T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 ページ: 7318
  • DOI: 10.1038/ncomms8318
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The expression and clinical significance of ribophorin II (RPN2) in human breast cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Tsuda H, Kobayashi T, Takeshita F, Takahashi RU, Tamura K, Akashi-Tanaka S, Moriya T, Yamasaki T, Kinoshita T, Yamamoto J, Fujiwara Y, Ochiya T
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 65 ページ: 301-308
  • DOI: 10.1111/pin.12297
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The Roles of MicroRNAs in Breast Cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi RU, Miyazaki H, Ochiya T
  • 雑誌名: Cancers 巻: 7 ページ: 598-616
  • DOI: 10.3390/cancers7020598
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Identification of microRNA-27b as a Master Regulator of Breast Cancer Stem Cell Generation (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryou-u Takahashi, Takahiro Ochiya
  • 学会等名: 8th Annual World Cancer Congress-Korean Branch
  • 発表場所: Busan, Republic of Korea
  • 年月日: 2015-12-06 – 2015-12-10
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 乳がんにおけるがん幹細胞形質獲得機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 髙橋陵宇, 宮崎裕明, 竹下文隆, 山本雄介, 小野麻紀子, 田村 研治, 落谷孝広
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県 名古屋市 熱田区熱田西町1番1号 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] Loss of microRNA-27b-mediated gene repression promotes the generation of breast cancer stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryou-u Takahashi, Takahiro Ochiya
  • 学会等名: Molecular Medicine and Diagnostics
  • 発表場所: Stockley Rd, Drayton, London UB7 9NA
  • 年月日: 2015-08-23 – 2015-08-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 国立がん研究センター プレスリリース
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/information/press_release_20150615.html
• [備考] 国立がん研究センター 分子細胞治療研究分野
  • URL: http://www.nccri.ncc.go.jp/s013/index.html