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転写因子Nrf2は、酸化ストレスや解毒代謝に必要な生体防御の鍵因子である。膵β細胞におけるNrf2の役割の解明のため、新たな膵β細胞遺伝子改変マウスの作出を目的として研究を実施した。従来の膵β細胞遺伝子改変マウスは組織特異性が低いという問題点を有していたが、マウスIns1遺伝子を利用し、大腸菌人工染色体（BAC）クローンにトランスジーンを組み込んだ新たなCre発現マウスを利用することで、遺伝子改変マウス解析における実験系の問題点克服を目指した。初年度に導入した新規mIns1-Creマウス（マウスIns1遺伝子を含むBACクローンによるCre発現マウス）により、膵β細胞特異的Keap1遺伝子欠失マウスの作出に成功し、続いて膵β細胞におけるNrf2の機能解析を進めた。
mIns-CreマウスとKeap1floxマウスを交配し、膵β細胞特異的Keap1遺伝子欠失マウスを作出した。その結果、mIns-Creによる膵β細胞特異的Keap1遺伝子欠失マウスは、従来のマウスの問題点であった視床下部における遺伝子組換えが引き起こらないことを確認した。その一方で、膵β細胞では高い遺伝子組換え効率が得られた。本マウスに高脂肪食を与え食事誘導性肥満を導入した結果、体重、血糖値および膵島の病理学的所見には大きな変化を認めなかった。一方、ストレプトゾトシン投与による糖尿病発症誘導を行ったところ、mIns-Creによる膵β細胞特異的Keap1遺伝子欠失マウスでは、糖尿病発症がほぼ完全に抑制された。
以上から新規mIns1-Creマウスにより、高い膵β細胞特異性と組換え効率をもつ遺伝子改変が可能となり、これまでの実験系では証明が困難であったストレプトゾトシン投与に伴う膵β細胞障害に対して、Nrf2が抑制作用を示すことが明らかとなった。
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