近年、糖尿病発症の要因としてグルカゴン分泌異常が重要視されている。膵臓においてSirt1は膵α細胞に顕著に発現するが、その機能に関しての既報はない。膵β細胞でのSirt1機能に関する先行研究から、「α細胞においてSirt1はUCP2の発現抑制を介してグルコース反応性のグルカゴン分泌を負に調節し、FoxA2およびFoxO1の活性化を介してα細胞の分化・増殖・新生とプログルカゴン遺伝子の転写を正に調節する」という仮説が考えられる。 そこで本研究ではα細胞特異的Sirt1遺伝子改変マウスの表現型解析と、培養細胞株を用いたin vitro解析を通して、この仮説を検証した。 検証の結果、Sirt1 欠損マウスではコントロールのマウスと比べてインスリン負荷後の低血糖からの回復が有意に障害され、グルカゴン分泌不全が予想された。またα細胞株の一つInR1G細胞を用いた検討にて、Sirt1阻害薬がグルカゴン分泌を抑制し、活性化剤が促進することを確認した。これはSirt1 欠損マウスでみられたグルカゴン分泌不全を示唆するデータとも合致している。以上の結果は、「Sirt1はFoxA2およびFoxO1の活性化を介してα細胞の分化・増殖・新生とプログルカゴン遺伝子の転写を正に調節する」という仮説の一部を支持するものである。 Sirt1は生体内の栄養状態や各種ストレスを反映するセンサー分子として知られている。今回の解析結果は、高血糖・糖毒性に曝露される糖尿病発症時にみられるグルカゴン分泌異常が膵α細胞におけるSirt1の生理機能に起因する可能性を示唆した。
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